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针对布鲁格达综合征、心律失常和轻度心肌病小鼠模型的蛋白质运输调节剂 MOG1 的基因治疗
布鲁格达综合征 (BrS) 是一种致命的心律失常，在高发地区约占所有猝死的 4%。SCN5A 编码心脏钠通道 Na V 1.5，并导致 25% 至 30% 的 BrS 病例。本文，我们报告了一种 BrS 敲入 (KI) 小鼠模型 (Scn5a G1746R/+)。杂合 KI 小鼠重现了 BrS 的一些临床特征，包括心电图上的 ST 段异常（明显的 J 波）和自发性室性心动过速 (VT)、癫痫发作和猝死。VT 是由心脏动作电位时限缩短和 3 期晚期早期后去极化引起的，同时伴有钠电流密度 (I Na) 降低以及 Kcnd3 和 Cacna1c 表达增加。我们开发了一种基因疗法，使用腺相关病毒血清型 9 (AAV9) 载体介导的 MOG1 递送来上调 MOG1，MOG1 是一种与 NaV 1.5 结合并将其运送到细胞表面的伴侣分子。之所以选择 MOG1 进行基因治疗，是因为 SCN5A 编码序列 (6048 个碱基对) 很大，超过了 AAV 载体的包装能力。AAV9-MOG1 基因疗法增加了 NaV 1.5 和心室 I Na 的细胞表面表达，逆转了 Kcnd3 和 Cacna1c 表达的上调，使心脏动作电位异常正常化，消除了 J 波，并阻断了 Scn5a G1746R/+ 小鼠的 VT。基因疗法还挽救了具有 SCN5A 突变 p.D1275N 的杂合人源化 KI 小鼠的心律失常和收缩功能障碍的表型。使用小型伴侣蛋白可能对于靶向超出 AAV 载体大小容量的致病基因具有广泛的意义。
格伦博格小学迁址报告。......
本报告概述了关于为 Glenboig 小学新建学校的法定公众咨询提案。如果获得批准，将举行法定咨询，所有法定咨询人、其他利益相关者和相关方将参与其中。该提案的主要原因是： • Glenboig 学区内的人口不断增长，这主要是由于社区发展区是北拉纳克郡这一地区住房的战略发展。现有的联合校区不足以为两所现有学校的预计学生人数提供足够的空间。 • 建议将学校设在现有学校西南和 Glenboig 路东侧的一块土地上（附录 2）。目前在 Glenboig 小学就读的学生将受益于一所新建学校的教育，这所学校可以提供更广泛的教育机会，规模也足以支持学习和教学。
长提示的自动工程
我们提出了PCA基础，这是一种多模式决策 - 用于评估多模式大型语言模型（MLLM）的整体功能的基准。偏离了专注于简单任务和单个模型功能的预先基准，PCA基础台面引起了三种复杂的方案：自动驾驶，国内机器人和开放世界游戏。给定的任务说明和不同的文本，该模型必须在推理链中无缝地掌握感知，齿轮和行动的多种功能，以做出准确的决策。此外，PCA基础台上的错误定位功能，在感知，知识或推理等领域的审查模型不准确。这增强了部署MLLM的可靠性。为了平衡评估的准确性和效率，我们可以使用PCA-Eval，一种自动评估程序，并评估10个普遍的MLLM。结果揭示了开源模型与强大的专有模型（如GPT-4 Vision）之间的显着性能差异。为了打扮，我们介绍了体现的实体演化（EIE），这是一个自动框架，用于在多模式体现的环境中综合说明调谐示例。EIE在PCA板台上有7,510个培训示例，并提高了开源MLLM的性能，偶尔超过了GPT-4 Vi-Sion（决策准确性+3％），从而确保EIE的有效性。我们的发现表明，诸如GPT4-Vision之类的强大MLLM在实施剂中显示了决策的希望，为MLLM研究开辟了新的途径。所有基准数据和评估代码均公开。
太空行动长办公室
1N1XX 地理空间情报 1N2XX 信号情报分析员 1N3XX 密码语言分析员 1N4XX 网络情报分析员 1POXX 机组人员飞行设备 1S0XX 安全 1T0XX 生存、逃避、抵抗与逃脱 1T2XX 伞降救援 1U0XX 职业 RPA 传感器操作员 1W0XX 天气 2A0XX 航空电子测试站与组件 2A3XX 航空电子系统 2A5XX 航空航天维护 2A6XX 航空航天推进 2A7XX 飞机金属技术 2E1XX 卫星、宽带与遥测系统 2E2XX 网络基础设施系统 2E6XX 通信电缆与天线系统 2F0XX 燃料 2G0XX 物流计划 2M0XX 导弹维护 2P0XX 精密测量设备实验室 2R0XX 维护管理分析 2R1XX 维护管理生产 2S0XX 物资管理 2T0XX 交通管理 2T1XX 车辆作战 2T2XX 空中运输 2T3XX 车辆维护 2W0XX 弹药系统 2W1XX 飞机武器系统 2W2XX 核武器
基线成纤维细胞生长因子23与长...
背景：这项研究的目的是研究炎性血浆蛋白浓度与长期死亡率之间的关联，其中ST-高度心肌梗死（STEMI）。方法：对于2009年至2013年间记录的343例STEMI患者，基于人群的心肌梗塞登记处Augsburg，使用Olink Inflammation Fanel在指数事件上测量了92个炎性血浆蛋白。在多变量调整的COX回归模型中，研究了每种血浆蛋白与全原因长期死亡率之间的关联。中值随访时间为7.6（IQR：2.4）年。对血浆蛋白显示与长期死亡率有很强的关系，进行了5年的生存ROC分析。结果：一种血浆蛋白，即成纤维细胞生长因子23（FGF-23），与多变量调整后的COX模型的长期死亡率尤为相关，而FDR调整后的P值<0.001 <0.001，危险比（HR）为1.57 [95％CI：1.5％CI：1.29 - 1.29 - 1.91]。在5年ROC分析中，估计FGF-23的AUC为0.6903 [95％CI：0.594 - 0.781]。所有其他等离子体蛋白的DID显示出很强的关联，每个标记在多变量调整后的COX模型中都具有FDR调整后的P值> 0.05。结论：FGF-23与STEMI后的长期死亡率独立相关，并且可能在对心肌损伤的反应中起重要作用。结果表明，FGF-23在长期治疗STEMI患者和药物发育的潜在靶标中是有用的标记。
