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肝发动迷走神经感觉神经元在肝发育中起着必不可少的作用
抽象背景和瞄准迷走神经神经上迷走神经元介导的内脏器官脑轴是维持各种生理功能至关重要的。在这项研究中，我们研究了肥胖条件下小鼠的能量平衡，肝脂肪变性和焦虑行为的影响。我们对神经肝脏的迷走神经元进行了单核RNA测序。基于我们的snRNA-seq结果，我们使用了Avil Creert2菌株来识别神经化肝脏的迷走神经感觉神经元。导致一小部分支配肝脏的多峰值感觉神经元位于左和右神经节中，集中于soltraius，区域postrema和Vagus的背运动核的核，并在肝脏周围的周围区域。雄性和雌性对照小鼠在高脂饮食喂养过程中发展了饮食诱导的肥胖症（DIO）。删除肝脏预测的Advillin阳性迷走性感觉神经元可阻止雄性和雌性小鼠的DIO，并且这些结果与能量消耗增加有关。尽管在肝脏预测的迷走性感觉神经元破坏后，雄性和女性表现出改善的葡萄糖稳态，但只有雄性小鼠才显示出胰岛素敏感性提高。失去肝脏的迷走性感觉神经元限制了喂养脂肪源性饮食的雄性和雌性小鼠肝脂肪变性的进展。最后，与对照小鼠相比，缺乏肝脏迷走性感觉神经元的小鼠表现出焦虑样的行为。结论肝脑轴有助于调节能量平衡，葡萄糖耐受性，肝脂肪变性和焦虑行为，具体取决于健康和迷恋条件下的营养状况。关键字：焦虑，神经回路，感觉，迷走液，脂肪肝
风对雌雄异形翱翔鸟飞行决策的性别特异性影响
图 4 基于隐马尔可夫模型估计的白天克罗泽特和南乔治亚岛觅食的雌性和雄性漂泊信天翁 Diomedea exulans 与风速（a–b、e–f、i–j、m–n；海拔 10 米）和风向相对于鸟类轨迹（c–d、g–h、k–l、o–p）的转换概率。显示的主要行为转换如下：定向飞行到区域限制搜寻（a–d），搜寻到定向飞行（e–h），搜寻到休息（i–l）和休息到搜寻（m–p）。由于从定向飞行到休息和从休息到搜寻的转换概率为零，我们认为从休息到搜寻的转换代表起飞行为，从搜寻到休息的转换代表降落在海面上。模型估计的系数以雌性（实线）和雄性（虚线）的黑线表示，95% 置信区间以灰色阴影表示。请注意，y 轴范围不同
半乳糖损害年轻雄性 Wistar 大鼠的运动能力和小脑信号传导
半乳糖血症是一组先天性半乳糖代谢缺陷，可导致不同的运动症状，如共济失调、震颤和精细运动功能障碍。目的是研究急性半乳糖给药引起的小脑损伤。使用 30 日龄雄性和雌性 Wistar 大鼠。动物被随机分成以下几组：I) 半乳糖组，单次皮下注射半乳糖；II) 对照组，在相同条件下接受载体溶液。给药后 1、3 或 24 小时，对动物进行转棒测试评估。在雄性大鼠中，半乳糖给药 3 小时后运动表现下降。这种影响在雌性大鼠中或在 1 或 24 小时接触半乳糖后未见。在注射半乳糖 3 小时后，雄性大鼠小脑中的乙酰胆碱酯酶和胆碱乙酰转移酶活性未发生改变。我们还发现，雄性大鼠在服用半乳糖 3 小时后，小脑半球的 TH 水平较低，小脑蚓部的 TH 水平较高，而 MAO-A 或
风对雌雄异形翱翔鸟飞行决策的性别特异性影响
图 4 基于隐马尔可夫模型估计的白天克罗泽特和南乔治亚岛觅食的雌性和雄性漂泊信天翁 Diomedea exulans 与风速（a–b、e–f、i–j、m–n；海拔 10 米）和风向相对于鸟类轨迹（c–d、g–h、k–l、o–p）的转换概率。显示的主要行为转换如下：定向飞行到区域限制搜寻（a–d），搜寻到定向飞行（e–h），搜寻到休息（i–l）和休息到搜寻（m–p）。由于从定向飞行到休息和从休息到搜寻的转换概率为零，我们认为从休息到搜寻的转换代表起飞行为，从搜寻到休息的转换代表降落在海面上。模型估计的系数以雌性（实线）和雄性（虚线）的黑线表示，95% 置信区间以灰色阴影表示。请注意，y 轴范围不同
药物名称：比卡鲁胺
禁忌症： • 不适用于女性 1 注意： • 高剂量比卡鲁胺（如每日 150 毫克）不建议用于局限性前列腺癌患者，否则将接受密切观察或主动监测，因为这种剂量与死亡率增加有关；请参阅患者接受治疗的方案 1,4,5 • 有心脏病史、心血管危险因素、长 QT 综合征、电解质异常、充血性心力衰竭或同时服用其他 QT 延长药物的患者可能会增加发生心血管副作用的风险 1 • 无论患者是否有糖尿病，联合雄激素剥夺疗法都可能导致血糖耐受量降低和/或糖化血红蛋白 (HbA1c) 降低；在开始治疗前评估血糖和/或 HbA1c 1 • 睾酮抑制会导致贫血；在开始治疗前评估贫血风险 1 • 长期联合雄激素剥夺疗法会增加骨质疏松症和骨折的风险；评估具有骨矿物质含量和/或骨量下降重大风险因素的患者的治疗益处 1 致癌性：根据动物研究，此药对人类没有致癌潜力。1,4 致突变性：在 Ames 试验或哺乳动物体内和体外突变试验中无致突变性 1,4 生育力：在动物研究中，在高于人类临床暴露后的暴露量下发生了睾丸萎缩和精子发生抑制。动物受试者的交配间隔和成功交配时间也有所增加，但未观察到对成功交配后生育力的影响。这些影响在最后一次给药后 7 周内是可逆的。基于这些影响，应假设接受治疗的人类男性会出现一段时间的生育力低下或不育症。在雌性测试动物中，在高于人类临床暴露后的暴露量下发生了发情周期不规律，但未观察到对雌性生育力的影响。 1,4 怀孕：在动物研究中，在暴露量低于人类临床暴露量的情况下，接受治疗的雌性后代的雄性后代中观察到阳痿、肛门生殖器距离缩短和导致尿道下裂的女性化。在接受治疗的雌性后代中观察到怀孕率降低。基于这些影响，有育龄女性伴侣的男性患者应在治疗期间和最后一次给药后的 130 天内采取有效的避孕措施。1,4 不建议母乳喂养，因为可能会分泌到母乳中。在动物研究中，在母乳中检测到了比卡鲁胺。1
睡眠剥夺障碍障碍
悖论性睡眠剥夺对记忆过程的有害影响已得到充分记录。，非选择性睡眠剥夺更常见于现代社会，因此代表了更好的翻译模型。我们最近报道说，在测试雄性小鼠在加上迷宫歧视性避免任务（PM-DAT）和被动回避任务（PAT）中，急性总睡眠剥夺（TSD）立即6小时。为了将这些发现扩展到女性，我们检查了（预测试）TSD对雄性和雌性小鼠的不同记忆任务的影响。使用3种不同的记忆模型对动物进行测试：1）调节恐惧环境（CFC），2）PAT和3）PM-DAT。在所有实验中，在接受测试之前，在所有经验中，通过温和的干扰方法完全剥夺了6小时的睡眠。在CFC任务和PAT，TSD诱导的记忆障碍中，无论性别如何。在PM-DAT中，女性中TSD的记忆障碍效应更大。共同确认了TSD对情绪记忆检索的损害影响，并证明在雌性小鼠中，根据评估的记忆任务可能会更高。
基于 CRISPR/Cas9 的银叶粉虱 (Bemisia tabaci) 基因组编辑
烟粉虱隐种中东-小亚细亚 I (MEAM1) 是一种严重的农业广食性害虫，也是多种植物病毒的载体，在全球范围内造成了巨大的经济损失。由于缺乏强大的基因编辑工具，烟粉虱的控制受到限制。烟粉虱的基因编辑很困难，因为其胚胎很小，在技术上很难注射，而且注射后死亡率很高。我们开发了一种 CRISPR/Cas9 基因编辑方案，该方案基于注射卵黄发生成年雌性而不是胚胎（“ReMOT 控制”）。我们鉴定了一种卵巢靶向肽配体（“BtKV”），当它与 Cas9 融合并注射到成年雌性体内时，会将核糖核蛋白复合物转导至生殖系，从而实现对后代基因组的有效、可遗传的编辑。与胚胎注射相比，成虫注射很容易，并且不需要专门的设备。开发易于使用的烟粉虱基因编辑协议将使研究人员能够将反向遗传方法应用于该物种，并将带来针对这种毁灭性害虫的新控制方法。
邻苯二甲酸二烯丙酯 CAS N°： 131-17-9
SIAR 人类健康排泄、分布和药代动力学研究的总结，已使用 14 C-邻苯二甲酸二烯丙基酯 (DAP) 对大鼠和小鼠进行了研究。在排泄和分布研究中，通过管饲法施用 14 C-DAP，并收集 14 CO 2 、挥发性代谢物、尿液和粪便 24 小时。在大鼠中，25 – 30% 的 DAP 以 CO 2 形式排泄，50 – 70% 在 24 小时内出现在尿液中。在小鼠中，6 – 12% 的 DAP 以 CO 2 形式排泄，80 – 90% 在 24 小时内随尿液排泄。对通过尾静脉注射 14 C-DAP 的大鼠和小鼠进行了组织分布和药代动力学研究。发现 DAP 从大鼠和小鼠的血液中迅速清除，两种物种的半衰期约为 2 分钟。在两种物种中静脉注射 DAP 30 分钟后，血液、肝脏、肾脏、肌肉、皮肤或小肠中均未发现 DAP。在注射 14 C-DAP 的大鼠和小鼠的尿液中发现了邻苯二甲酸单烯丙酯 (MAP)、烯丙醇 (AA)、3-羟丙基硫脲酸 (HPMA) 和一种未知的极性代谢物。注射 DAP 或 AA 后，大鼠尿液中存在极性代谢物，表明该化合物是 AA 的代谢物。DAP 对大鼠的肝毒性比对小鼠的更大。在 AA 的毒性方面观察到了相同的物种差异。由于 DAP 代谢为 AA，因此推测 DAP 的差异性肝毒性与 AA 的毒性有关。AA 是一种强效的门脉周围肝毒性物质，由于小鼠产生的 HPMA 作为 II 期代谢的副产物比大鼠多，因此推测 DAP 的差异性肝毒性与谷胱甘肽与 AA 或丙烯醛（AA 的活性代谢物）结合的程度有关。大鼠口服 LD 50 值 [NTP] 为 891 mg/kg bw（雄性）和 656 mg/kg bw（雌性），小鼠口服 LD 50 值 [NTP] 为 1070 mg/kg bw（雄性）和 1690 mg/kg bw（雌性）。狗口服 LD 50 约为800 mg/kg bw（合并）。经皮 LD 50（兔子）为 3300 mg/kg bw。大鼠吸入 LC 50（一小时）为 8300 mg/m 3（混合）、10310 mg/m 3（雄性）和 5200 mg/m 3（雌性）[FIFRA 指南，43FR 37336]。DAP 对兔子皮肤 [16 CFR 1500.41] 或眼睛 [FSHA 16 CFR 1500] 无刺激性。DAP 在小鼠局部淋巴结测定中具有致敏性 [OECD TG 429]。在重复剂量毒性研究 [NTP] 中，雄性和雌性大鼠（每性别每组 10 只）通过管饲法服用 DAP，剂量分别为 0、25、50、100、200 和 400 mg/kg bw/天，每周 5 天，共 13 周。八只接受 400 mg/kg bw/day 剂量的雄性大鼠在研究期间死亡或被发现处于垂死状态时被杀死。接受 400 mg/kg bw/day 剂量的雄性大鼠的体重增加似乎比对照组低。在 400 mg/kg bw/day 剂量下，两性均观察到临床症状，在 200 mg/kg bw/day 剂量下出现频率较低，但在较低剂量下未观察到临床症状。临床症状包括腹泻、毛发粗糙或头部周围脱发、驼背姿势和全身消瘦。在尸检中，所有八只早死的 400 mg/kg bw/day 雄性大鼠均观察到肝脏严重异常，其中三只雄性大鼠还表现出多灶性肾皮质小管坏死。许多雄性大鼠的肺部呈现暗色或鲜红色。在 400 mg/kg bw/day 剂量下，两只幸存的雄性大鼠和大多数雌性大鼠出现肝损伤，在 200 mg/kg bw/day 剂量下，5/10 的雄性大鼠出现肝损伤。严重程度似乎与剂量有关，雄性大鼠比雌性大鼠严重。组织病理学检查表明肝脏是主要靶器官。在 200 和 400 mg/kg bw/day 剂量下，雄性大鼠和雌性大鼠出现肝小叶门管周围损伤、坏死、纤维化、胆管增生和肝细胞增生。
利用 CRISPR/Cas9 基因编辑系统创建新的果蝇 X 染色体平衡子 First Multiple 8 (FM8)
一个广泛使用的具有较长非倒置片段的平衡子的重要例子是 X 染色体平衡子 First Multiple 7 (FM7, Merriam 1968)，其中在 FM7c 染色体上发现的雌性不育突变 singed, sn X2 因 4E1-11F2 倒位内的双交叉事件而多次丢失 (Miller et al. 2016a)。我们研究了该区域中的几个雌性不育基因和雌性致死基因（例如 ovo 、 snf 、 Sxl 、 otu ； Grammates et al. 2022），并希望实现更好的平衡。由于我们使用的这些基因的等位基因在雄性中可存活且可育，因此我们希望平衡子具有半合子和纯合致死性。为了构建更好的平衡子，我们利用了 CRISPR/Cas9 基因组编辑系统 (Ren 等人 2013；Port 和 Bullock 2016；Benner 和 Oliver 2018)，针对 FM7c 的这个大型有问题的倒位 (4E1-11F2，图 1B)。这个片段中的新倒位将更好地抑制此区域内的双交叉事件。为了有目的地设计一个新的倒位，我们想要在 4E1-11F2 片段内创建一个断点，并在 FM7c 上此片段外的另一个区域创建一个断点。我们决定在 FM7c 平衡子染色体中的 cut (ct，在 4E1-11F2 内，图 1B) 处进行倒位，这是一个必需基因，但具有可行的等位基因，以及 white a (wa，在 4D7-1B3 内，图 1B)。为了实现这一目标，我们创建了一个多顺反子 CRISPR gRNA 构建体（Port 和 Bullock 2016；Benner 和 Oliver 2018），其中包含两个针对 wa 第一个内含子的 gRNA（Grammates 等人 2022）和两个针对 ct 和 ct 6 之间区域的 gRNA
曼氏血吸虫 α-N-乙酰半乳糖胺酶 (...
α -半乳糖苷酶 ( α -GAL) 和 α -N-乙酰半乳糖胺酶 ( α -NAGAL) 是两种糖基水解酶，通过调节蛋白质和脂质上的聚糖底物来维持细胞稳态。编码这两种酶的人类基因突变都会导致法布里病和 Schindler/Kanzaki 病中出现的神经和神经肌肉损伤。在这里，我们研究了导致被忽视的热带疾病血吸虫病的寄生血吸虫曼氏血吸虫是否也含有功能上重要的 α -GAL 和 α -NAGAL 蛋白。由于感染、寄生虫成熟和宿主相互作用都受精心调控的糖基化过程控制，抑制曼氏血吸虫的 α -GAL 和 α -NAGAL 活性可能导致开发新的化学疗法。推定的 α -GAL/α -NAGAL 蛋白类型的序列和系统发育分析表明，Smp_089290 是唯一含有 α -GAL/α -NAGAL 底物裂解所必需的功能性氨基酸残基的曼氏血吸虫蛋白。雌性血吸虫的 α -GAL 和 α - NAGAL 酶活性均高于雄性血吸虫（p < 0.05；α -NAGAL > α -GAL），这与 smp_089290 的雌性偏向表达一致。smp_089290 的空间定位表明其在成年血吸虫的实质细胞、神经元细胞以及卵黄囊和成熟卵黄细胞中积累。与对照线虫相比，siRNA 介导的 smp_089290 在成虫中的敲低（> 90%）显著抑制了 α -NAGAL 活性（siLuc 处理的雄性，p < 0.01；siLuc 处理的雌性，p < 0.05）。在相同的提取物中没有观察到 α -GAL 活性的显著降低。尽管如此，α -NAGAL 活性的降低与成虫运动能力和产卵量的显著抑制相关。对成虫中 smp_089290 进行 CRISPR/Cas9 编辑证实了卵子减少的表型。基于这些结果，确定 Smp_089290 主要作为 α -NAGAL（以下称为 SmNAGAL）在