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以自噬为靶点，联合使用氯喹和雷帕霉素，是治疗高分化脂肪肉瘤的新型有效方法
摘要。背景/目的：脂肪肉瘤是一种源自脂肪组织的软组织肉瘤。它在软组织肉瘤中比较常见。抗疟药氯喹 (CQ) 可抑制自噬并诱导癌细胞凋亡。雷帕霉素 (RAPA) 是 mTOR 的抑制剂。RAPA 和 CQ 的组合是自噬的强效抑制剂。之前，我们表明 RAPA 和 CQ 的组合对去分化脂肪肉瘤患者来源的原位异种移植 (PDOX) 小鼠模型有效。在本研究中，我们研究了 RAPA 和 CQ 的组合在体外靶向高分化脂肪肉瘤 (WDLS) 细胞系中的自噬的功效机制。材料和方法：使用人类 WDLS 细胞系 93T449。使用 WST-8 试验检测 RAPA 和 CQ 的细胞毒性。使用蛋白质印迹法检测自噬体组成部分微管相关蛋白轻链 3-II (LC3-II)。还对 LC3-II 进行了免疫染色以进行自噬体分析。使用 TUNEL 试验检测凋亡细胞，并在三个随机选择的显微镜视野中计数凋亡阳性细胞以进行统计验证。结果：RAPA 单独和 CQ 单独抑制细胞活力
皮肤病学中雷帕霉素（MTOR）抑制剂的哺乳动物靶标
雷帕霉素途径的哺乳动物靶标MTOR蛋白属于磷酸肌醇3-激酶（PI3K）家族及其信号通路是细胞代谢，增殖和分化，免疫系统调节和自噬机制的关键调节剂。3 MTOR蛋白与其他蛋白质结合，形成两种多蛋白络合物，即mTOR-complex 1和MTOR-COMPEMPERX 2，具有不同的组成和信号传导功能。如图1所述，mtor-complex 1对雷帕霉素敏感且对缺氧敏感，营养缺乏脱氧核糖核酸损伤。它由阳性调节剂组成，例如G蛋白β-亚基样蛋白和两个阴性调节剂Proline富含Akt蛋白40 kDa，以及含Dep域的MTOR相互作用蛋白。MTOR-COMPERX 2是一种对雷帕霉素不敏感的复合物，由m-tor，哺乳动物应激激活的蛋白激酶相互作用的雷帕霉素不敏感的伴侣组成，G蛋白β亚成蛋白和deptor。
哺乳动物雷帕霉素靶向抑制剂在肠道和多脏器移植后的疗效和安全性
1. Matsumoto CS, Subramanian S, Fishbein TM。成人肠道移植。北美胃肠病学杂志。2018；47(2):341-354。2. Lacaille F。1987 年首例肠道移植 30 年后：2018 年还有哪些适应症？器官移植最新观点。2018；23(2):196-198。3. Bharadwaj S、Tandon P、Gohel TD 等。肠道和多内脏移植的现状。胃肠病学杂志。2017；5(1):20-28。4. Herlenius G、Fagerlind M、Krantz M 等。慢性肾病——肠道移植后常见且严重的并发症。移植。 2008;86(1):108-113。5. Huard G、Iyer K、Moon J、Doucette JT、Nair V、Schiano TD。小肠移植后严重慢性肾病的高发病率及其对患者和移植物存活率的影响。临床移植。2017；31(5)：e12942。6. Morelon E、Kreis H。不使用钙调磷酸酶抑制剂的雷帕霉素疗法：Necker 医院 8 年经验。移植程序。2003；35(3 Suppl)：52s-57s。7. Schena FP、Pascoe MD、Alberu J 等。从钙调磷酸酶
雷帕霉素联合 ganetespib 治疗难治性肉瘤和恶性外周神经鞘瘤的 I/II 期临床试验（SARC023）
1 美国国家儿童医疗中心，111 Michigan Ave., NW，华盛顿特区 20010，美国 2 SARC 统计数据，威尔康奈尔医学医疗保健和政策研究，602 East 67 th Street，纽约市，NY 10065，美国 3 梅奥诊所，200 First St., SW，罗切斯特，MN 55905，美国 4 SARC，24 Frank Lloyd Wright Drive，安娜堡，MI 48105，美国 5 宾夕法尼亚大学费城儿童医院，3501 Civic Center Boulevard，19104 费城，宾夕法尼亚州，美国 6 辛辛那提儿童医院和辛辛那提大学，3333 Burnet Ave.，辛辛那提，OH 45229，美国 7 美国国家癌症研究所儿科肿瘤科，10 Center Drive，贝塞斯达， MD 20892，美国 8 肉瘤肿瘤中心，2811 Wilshire Blvd，圣莫尼卡，加利福尼亚州 90403，美国 9 密歇根大学，1500 E. Medical Center Dr.，SPC 5912，安娜堡，密歇根州 48109，美国 10 圣路易斯华盛顿大学，660 S Euclid Ave.，圣路易斯，密苏里州 63110，美国 11 国家癌症研究所，发育治疗诊所，癌症治疗和诊断分部，马里兰州贝塞斯达 20892，美国
FKBP12 的天然产物配体：免疫抑制抗真菌剂 FK506、雷帕霉素等
微生物产生天然产物作为对抗土壤微环境中竞争性微生物和捕食者的手段。现代医学利用这些天然化合物作为药物开发的生物活性剂。FK506 结合蛋白 (FKBP) 是一种催化顺反肽基脯氨酰异构化的酶，这是蛋白质折叠和功能过程中的关键步骤。FKBP 在真核生物中是保守的，可以结合天然产物形成复合物，抑制细胞内靶标，包括钙调磷酸酶、TOR 和着丝粒相关蛋白 CEP250。这些天然产物特异性地与普遍存在的 FKBP 结合，形成对其靶标具有高度特异性的蛋白质-药物复合物，这为开发 FK506（他克莫司）和雷帕霉素（西罗莫司）及其类似物（吡美莫司、依维莫司、替西罗莫司）铺平了道路，使其成为 FDA 批准的用于移植接受者、癌症化疗、皮肤病学和介入心脏病学的药物。此外，由于产生 FKBP12 配体的生物体居住在土壤中，天然产物可以在土壤中生存，这进一步说明了为什么这些配体具有开发为抗菌剂的潜力。本综述的目的是突出天然产物 FKBP12 配体的已知和未知靶标，以评估进展并进一步促进该领域的研究。
使用转铁蛋白修饰的纳米结构脂质载体进行雷帕霉素的脑靶向递送
摘要简介：最近的研究表明，雷帕霉素作为哺乳动物雷帕霉素靶点 (mTOR) 抑制剂，可能对中枢神经系统 (CNS) 相关疾病产生有益的治疗作用。然而，雷帕霉素的免疫抑制作用作为不良反应、低水溶性、体内快速降解以及血脑屏障相关的挑战限制了该药物在脑部疾病的临床应用。为了克服这些缺点，设计和开发了一种含有雷帕霉素的转铁蛋白 (Tf) 修饰的纳米结构脂质载体 (NLC)。方法：使用溶剂扩散和超声处理法制备载雷帕霉素的阳离子和裸 NLC，并进行充分表征。最佳阳离子 NLC 用 Tf 进行物理修饰。对于体外研究，评估了 U-87 MG 胶质母细胞瘤细胞的 MTT 测定和纳米粒子的细胞内摄取。通过荧光光学成像评估纳米粒子的动物生物分布。最后，还研究了 NLC 对免疫系统的体内影响。结果：球形 NLC 粒径小，范围从 120 到 150 nm，包封率高，超过 90%，细胞存活率≥80%。更重要的是，与裸露的 NLC 相比，Tf 修饰的 NLC 在孵育 2 小时后显示出明显更高的细胞摄取率（97% vs 60%），并且进一步在小鼠脑内有适当的蓄积，在非靶向组织中的摄取率较低。令人惊讶的是，载有雷帕霉素的 NLC 没有表现出免疫抑制作用。结论：我们的研究结果表明，设计的 Tf 修饰的 NLC 可以被视为一种安全有效的雷帕霉素靶向脑递送载体，这可能在临床治疗神经系统疾病方面具有重要价值。
雷帕霉素复合物1
雷帕霉素复合物1（MTORC1）的机械靶标是在真核生物中广泛发现的多蛋白质复合物。它通过感应各种细胞外和细胞内输入（包括氨基酸 - ，生长因子 - ，葡萄糖和与核苷酸相关的信号）来作为中心信号节点来协调细胞生长和代谢。有充分的文献证明，MTORC1被募集到溶酶体表面，在该表面被激活，因此调节了与调节蛋白质，脂质和葡萄糖代谢有关的下游效应。mTORC1是协调各种组织中养分和能量的储存和动员的中心节点。然而，新兴的证据表明，营养疾病引起的MTORC1过度激活导致发生多种代谢疾病，包括肥胖和2型糖尿病，以及癌症，神经退行性疾病疾病以及衰老。MTORC1途径在调节代谢疾病的发生中起着至关重要的作用，这是发展有效治疗策略的主要目标。在这里，我们关注的是对MTORC1如何整合代谢输入以及MTORC1在调节营养和代谢疾病调节中的作用的最新进展。Adv Nutr 2022; 13：1882–1900。
研究论文比较神经母细胞瘤细胞中 RIST 分子靶向方案中的 mTOR 抑制剂雷帕霉素和 Torin-2
复发或难治性高危神经母细胞瘤患者的预后仍然不容乐观，迫切需要新的治疗方案。RIST 治疗方案采用多模式节拍疗法设计，结合分子靶向药物（雷帕霉素和达沙替尼）和化疗主干（伊立替康和替莫唑胺），目前正在 II 期临床试验（NCT01467986）中验证。随着新型、更有效的 ATP 竞争性 mTOR 抑制剂的出现，我们期望改进 RIST 联合疗法。通过比较 Torin-1、Torin-2、AZD3147 和 PP242 的 IC 50 值，我们确定只有 Torin-2 抑制了在纳摩尔浓度下测试的所有三种 MycN 扩增神经母细胞瘤细胞系的细胞活力。两种 mTOR 抑制剂的单独治疗诱导了显著的 G 1 细胞周期停滞，与达沙替尼联合治疗降低了细胞周期调节剂细胞周期蛋白 D1 的表达或增加了细胞周期抑制剂 p21 的表达。两种 mTOR 抑制剂的组合指数表明与达沙替尼具有协同作用。有趣的是，与雷帕霉素相比，与 Torin-2 联合治疗可产生更广泛的 mTOR 通路抑制，这表现为 AKT（Thr308、Ser473）、4E-BP（Ser65）和 S6K（Thr389）磷酸化降低。此外，在改良的多模态 RIST 方案中用 Torin-2 替代雷帕霉素可降低细胞活力并诱导细胞凋亡，尽管所用的 Torin-2 药物浓度明显较低。纳摩尔浓度的功效可显著降低与雷帕霉素相关的不必要的免疫抑制。然而，目前我们不能排除 Torin-2 因其在更复杂系统中的效力而增加毒性的可能性。尽管如此，我们的结果表明，在 RIST 方案中加入 Torin-2 作为雷帕霉素的替代品可能是一种有效的选择，可以在复发或治疗难治性高危神经母细胞瘤的前瞻性临床试验中进行评估。
