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World File Search System高度选择
开发有效和高度选择性的环氧酮 -
在这里，我们提出了具有低纳摩尔的体外效力的明显基于环氧基酮的蛋白酶体抑制剂，可用于血恶性疟原虫和人类细胞的低细胞毒性。我们的最佳化合物在HEPG2和H460细胞上具有超过2,000倍的红细胞疟原虫的选择性，这在很大程度上是由于P3位置的D-氨基酸的适应D-氨基酸的适应性驱动，并且在P3位置的偏好以及对P1位置的difluorobenzyl群的偏好。我们从恶性疟原虫细胞提取物中分离了蛋白酶体，并确定最好的化合物在抑制恶性疟原虫蛋白酶体的β5亚基方面的有效性更高，与人类成本蛋白酶体的相同亚基相比。这些化合物还显着降低了P. berghei小鼠感染模型中的寄生虫血症，并平均将动物延长6天。当前的环氧基酮抑制剂是口服可生物利用抗疟疾药物的理想起始化合物。
高度选择性的PKMYT1抑制剂和新型生物标志物
我们报告了新型膜相关酪氨酸和特异性CDC2抑制性激酶（PKMYT1）抑制剂的合成和表征。使用Evariste Hit-candiate药物发现平台，围绕着最先进的数学建模和基于结构的药物设计，我们已经鉴定了PKMYT1的亚纳摩尔抑制剂，具有比关键的O型靶WEE1的最佳选择性选择性。这些抑制剂表现出极好的翻译为细胞系模型，并且具有适合口服剂量的ADME特性。我们发现了一种新型的生物标志物，以敏感到PKMYT1抑制（PKMYT1I），并具有明确的机械原理。该生物标志物已通过前瞻性细胞系筛选进行了验证，证明了对PKMYT1抑制高度敏感的细胞系的实质性富集，其预测能力比CCNE1扩增效率更高。旨在验证PKMYT1抑制剂一流潜力的体内研究正在进行中。
新颖，有效和高度选择性
ATP，三磷酸腺苷；中枢神经系统，中枢神经系统； IC 50，最大抑制浓度的一半； TR-FRET，时间分辨的荧光能传递。 1。 Nassal D等。 前药。 2020; 11：35。 2。 Bezzerides VJ等。 循环。 2019; 140（5）：405-419。 3。 Liu Z等。 心律。 2019; 16（7）：1080-1088。ATP，三磷酸腺苷；中枢神经系统，中枢神经系统； IC 50，最大抑制浓度的一半； TR-FRET，时间分辨的荧光能传递。1。Nassal D等。前药。2020; 11：35。2。Bezzerides VJ等。循环。2019; 140（5）：405-419。 3。 Liu Z等。 心律。 2019; 16（7）：1080-1088。2019; 140（5）：405-419。3。Liu Z等。 心律。 2019; 16（7）：1080-1088。Liu Z等。心律。2019; 16（7）：1080-1088。2019; 16（7）：1080-1088。
自愿公告高度选择性...
syh2038是一种高度选择性的SOS1抑制剂，通过抑制KRAS和SOS1蛋白之间的相互作用来抑制肿瘤细胞的恶性进展。目前，全球市场中没有相同类型的产品。该临床试验批准的指示是晚期实体瘤。在临床前研究中，该产品表现出高效能靶标的选择性，具有出色的体外和体内活性以及良好的安全性，提供了有希望的临床发育价值。该产品的许多专利申请已在中国和海外提交。
NavacaPrant（NMRA-140），一种小说和高度选择性...
ȳ在重度抑郁症（MDD）中仍然存在很大的未满足需求，因为许多患者对批准的药物疗法没有充分反应，并且经常经历残留的症状和无法忍受的副作用1-3ȳ当前的抗抑郁药也没有充分地治疗ANHEDONIA，并且与MDD的核心临床特征相关，并影响了MDD的核心，并且更加紧张的是40％的症状，并且更加紧张的是70％的症状。 Kappa阿片受体（KOR） / DYNORPHIN系统是一种良好的途径，临床前研究的结果支持其调节抑郁症，Anhedonia和焦虑症的潜力（图1）ȳ（NMRA-140，NMRA-140，BTRX-335140）是一种小说，是一项小说，是一项小说，是kor Antagogrogn的一度小说，是Kor Antagogy的一度kor notive。 NavacaPrant对Kappa对MU阿片受体具有300倍的选择性，在Kappa，MU或Delta阿片受体中没有激动剂活性7
NDI-101150是一种有效的高度选择性造血
发表的作者：David.ciccone@nimbustx.com致谢社论援助由Melody Watson，BioScript Group，BioScript Group，Macclesfield，UK提供，Nimbus Therapeutics（Nimbus Discovery Inc.代表Nimbus Saturn Inc.代表Nimbus Saturn Inc.）公开FGB和CL是Nimbus Therapeutics（Nimbus Discovery Inc.代表Nimbus Saturn Inc.）的员工。Alzabin S.等。 癌症免疫学和免疫疗法2010，V59：419-429; 2。 Hernandez S.等。 细胞报告2018。V25：80-94。 3。 Ciccone等人； AACR-NCI-EORTC 2023会议海报C065。 4。 Sommerhalder等。 SITC 2023Alzabin S.等。癌症免疫学和免疫疗法2010，V59：419-429; 2。Hernandez S.等。细胞报告2018。V25：80-94。3。Ciccone等人； AACR-NCI-EORTC 2023会议海报C065。 4。 Sommerhalder等。 SITC 2023Ciccone等人； AACR-NCI-EORTC 2023会议海报C065。4。Sommerhalder等。SITC 2023
TN-301的1阶段临床试验，一种高度选择性的HDAC6抑制剂，具有保留的射血分数（HFPEF）的心力衰竭，显示了T
TN-301的安全性和耐受性TN-301在评估的剂量时耐受性良好没有报告严重的不良事件或剂量限制性毒性tn-301治疗的参与者中不良事件（AES）的频率频率不断增加，并且在研究和疯狂阶段的剂量中没有增加剂量在研究中的发现;在下面总结了MAD阶段的AE（表2）观察到的大多数AE与GI障碍有关GIAE的频率在TN-301和经过安慰剂处理的参与者之间以及整个剂量组之间相似，表明此类发现可能是由于用于管理TN-301或TN-301的任何contim contbo的模式遥测范围内的遥测，心电图和生命体征）tn-301给药并未导致血液学发现，正如其他HDAC6 INIHIBITOR 4
新的高度选择性BACE1抑制剂及其对体内树突密度的影响
摘要：β-淀粉样蛋白前体蛋白裂解酶1（BACE1）被认为是通过减少大脑中的β-淀粉样蛋白来对抗阿尔茨海默氏病的治疗靶标。迄今为止，由于缺乏效率或不良副作用（例如认知能力恶化），涉及BACE1抑制的所有临床试验均已停产。后者可能是抑制大量表达的突触处bace的结果。我们先前已经表明，贝斯长期抑制与结构突触可塑性干扰，这很可能是由于生理BACE底物癫痫发作蛋白6（SEZ6）的处理减少，该蛋白6（SEZ6）由BACE1专门处理，并且是树枝状脊柱可塑性所必需的。鉴于BACE1与其同源性BACE2具有显着的氨基酸相似性，因此BACE2的抑制可能会引起某些副作用，因为大多数乳胶抑制剂不会区分两者。在这项研究中，我们使用了新开发的bace抑制剂，这些抑制剂与先前开发的抑制剂具有不同的化学型，并且对BACE1比BACE2具有高选择性。通过使用体内两光子显微镜的纵向，我们研究了用高度选择性BACE1抑制剂治疗的小鼠中锥体层V神经元V神经元的树突状脊柱动力学的影响。用这些抑制剂治疗显示可溶性SEZ6（SSEZ6）水平降低到27％（Elenbecestat，Biogen，Eisai Co.，Ltd.，Tokyo，Tokyo，Japan，日本），17％（Shionogi化合物1）和39％（Shionogi Compound 2）（Shionogi Compound 2），相比之下。我们观察到治疗21天后用shionogi化合物1的树突状棘的数量显着减少，但在shionogi化合物2或Elenbecestat中没有显着减少，在临床试验中没有显示认知恶化。总而言之，如果可溶性（SSEZ6）水平下降过多，则高度选择性的BACE1抑制剂确实会改变类似于非选择性抑制剂的树突密度。低剂量BACE1抑制作用可能是合理的。
一种新型且高度选择性的表皮生长因子受体抑制剂SMUZ106，用于治疗胶质母细胞瘤
摘要：靶向表皮生长因子受体（EGFR）是治疗胶质母细胞瘤（GBM）的潜在方法之一。在这项研究中，我们研究了EGFR抑制剂SMUZ106在体外和体内条件下的抗GBM肿瘤作用。通过MTT和克隆形成实验探索了SMUZ106对GBM细胞生长和增殖的影响。此外，还进行了流动细胞仪实验，以研究SMUZ106对GBM细胞细胞周期和凋亡的影响。SMUZ106对EGFR蛋白的抑制活性和选择性通过蛋白质印迹，分子对接和激酶谱筛选方法证明。我们还对静脉注射后SMUZ106进行了药代动力学分析。或P.O.对小鼠进行给药，并评估了P.O后SMUZ106盐酸盐的急性毒性水平。给小鼠给药。建立了U87MG-EGFRVIII细胞的皮下和原位异种移植模型，以评估体内SMUZ106盐酸盐的抗肿瘤活性。smuz106可以抑制GBM细胞的生长和增殖，特别是对于平均IC 50值的U87MG-EGFRVIII细胞，蛋白质印迹分析表明，GLOT SMUZ106抑制GBM细胞中EGFR磷酸化的水平。还显示SMUZ106靶向EGFR并具有高选择性。体内，盐酸盐的绝对生物利用度为51.97％，其LD 50超过5000 mg/kg。SMUZ106盐酸盐显着抑制了体内GBM的生长。此外，SMUZ106抑制了替莫唑胺（TMZ）诱导的U87mg耐药细胞的活性（IC 50：7.86 µm）。这些结果表明，SMUZ106盐酸盐有可能用作GBM作为EGFR抑制剂的治疗方法。
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表征新的高度选择性吡唑洛[4,3-D] ...
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