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5-HT4R激动剂通过单侧6-OHDA病变的小鼠降低L-DOPA诱导的运动障碍
帕金森氏病是由黑质Nigra Pars Compacta的多巴胺能神经元的选择性脆弱性和细胞丧失引起的，因此，纹状体多巴胺消耗。在帕金森疾病疗法中，多巴胺的损失是由L-DOPA的给药来抵消的，L-DOPA最初在改善运动节目Symp TOMS方面有效，但随着时间的流逝，L-DOPA诱发的疾病诱发了不可控制的疾病运动的负担。迄今为止，没有有效的运动障碍治疗。多巴胺能和5-羟色胺能系统与内在联系在一起，近年来，在L-多巴巴诱导的发育不良中，已经确立了突触前5-HT1A/B受体的作用。我们假设后突触后的5-羟色胺受体可能发挥作用，并涉及5-HT4受体对运动症状和L-DOPA诱导的运动障碍的调节对帕金森氏病的单侧6-OHDA小鼠模型中的l-dopa诱导的运动障碍。给药67333卢比，一种5-HT4受体部分激动剂，可降低L-DOPA诱导的运动障碍，而不会改变L-Dopa的促动力效应。在背外侧纹状体中，我们发现5-HT4受体主要表达在含D2R的培养基神经元中，并且其表达通过多巴胺消耗和L-DOPA治疗改变。我们进一步表明，5-HT4受体激动剂不仅降低了L-DOPA诱导的运动障碍，而且还可以增强纹状体合理培养基中棘神经元中CAMP-PKA途径的激活。综上所述，我们的发现表明，后突触后5-羟色胺受体5-HT4的激动剂可能是减少L-DOPA诱导的运动障碍的一种新型治疗方法。
针对毒蕈碱受体对多巴胺系统作用的药理学和毒理学年度评论：治疗神经精神疾病的新策略
多巴胺 (DA) 神经元活动和信号传导在调节控制各种行为输出的大脑回路中起着至关重要的作用，包括（但不限于）动机、运动控制、奖励处理和认知 (1–3)。中脑 DA 神经元大致可细分为两个主要核，即黑质致密部 (SNc) 和腹侧被盖区 (VTA)。SNc 的 DA 神经元投射到背侧纹状体 (DS)，而 VTA 的 DA 神经元投射到伏隔核 (NAc) 和皮质区域 (4)。此外，DS 和 NAc 可进一步细分为具有不同皮质和丘脑输入的解剖区域。例如，外侧 DS 接收来自运动皮质的大量输入，并大量参与运动学习、习惯行为和动作选择 (5–9)。相比之下，内侧 DS 接收来自体感皮层的输入，可以在塑造目标导向行为、强迫行为和技能学习方面发挥关键作用（10-12）。同样，NAc 可以细分为核心和外壳区域，具有不同的投射模式和输入，与动机行为、显着性和奖励处理有关（13-15）。DA 能够调节如此广泛和多样化的行为输出，至少部分归因于 DA 神经元亚群整合到仅涉及这些行为结果的子集的大脑回路中。与 DA 在调节这些回路中的关键作用一致，DA 信号失调被认为在许多疾病中起着关键作用，包括精神分裂症、抑郁症、物质使用障碍和帕金森病。
双酚暴露对神经退行性疾病的影响和机制风险：系统评价
缩写：AD，阿尔茨海默氏病； ALS，肌萎缩性侧索硬化症；应用，淀粉样前体蛋白； β，淀粉样β; BACE1，β位点淀粉样蛋白前体蛋白裂解酶1； BBB，血脑屏障； BCRP，乳腺癌抗性蛋白； BPS，双酚； BPA，双酚A； BPAF，双酚AF； BPB，Bisphenol B； BPF，双酚F; BPS，双足醇S; Ca 2 +，钙；猫，过氧化氢酶；中枢神经系统，中枢神经系统；中枢神经系统，皮质神经元； DA，多巴胺； DAT，多巴胺转运蛋白； PYSL2，二氢吡啶酶相关蛋白2； ECHA，欧洲化学局； EDC，内分泌破坏化学物质； ER，雌激素受体； GSK3β，糖原合酶激酶3β； HT-22，海马细胞系； IR，胰岛素受体； IRS，胰岛素受体底物； MAP2，微管相关蛋白2； MDA，疟原虫dehyde; MS，多发性硬化症； NFT，神经纤维纠缠； NOS，一氧化氮合酶； PD，帕金森氏病； PDI，蛋白二硫异构酶； RNase，还原核糖核酸酶； ROS，活性氧； SN，黑底尼格拉； SNC，黑质Nigra pars commacta;草皮，超氧化物歧化酶； SPS，老年斑块； SVHC，非常关注的实质； Th，酪氨酸羟化酶； TK，酪氨酸激酶； α -syn，α-苏核蛋白。*通讯作者。电子邮件地址：lipinglu@hznu.edu.cn（L. lu）。电子邮件地址：lipinglu@hznu.edu.cn（L. lu）。
有氧运动改变大脑功能和结构......
目的：随机临床试验表明，有氧运动可减轻帕金森病的运动症状进展，但其潜在的神经机制尚不清楚。在本文中，我们研究了有氧运动如何影响与疾病相关的皮质纹状体感觉运动网络的功能和结构变化，该网络与帕金森病的运动缺陷的出现有关。此外，我们还探讨了有氧运动对黑质组织完整性以及行为和大脑认知控制指标的影响。方法：Park-in-Shape 试验是一项单中心、双盲随机对照试验，130 名帕金森病患者被随机分配（1:1 比例）接受有氧运动（固定家用训练器）或拉伸（主动控制）干预（持续时间 = 6 个月）。本次试验中未选定的一个子集（运动，n = 25；拉伸，n = 31）在基线和 6 个月的随访中接受了静息态功能和结构磁共振成像（MRI）以及眼球运动认知控制任务（前扫视和反扫视）。结果：有氧运动（而非拉伸）导致前壳核与感觉运动皮质之间的功能连接相对于后壳核增强。在行为上，有氧运动也改善了认知控制。此外，有氧运动增加了右额顶叶网络的功能连接，与体能改善成正比，并且减少了全脑萎缩。解读：MRI、临床和行为结果均趋向于以下结论：有氧运动可稳定皮质纹状体感觉运动网络中的疾病进展并提高认知能力。神经病学年鉴 2022；91：203 – 216
创伤性脑损伤与帕金森病之间的生物学联系
帕金森病 (PD) 是一种无法治愈的进行性神经退行性疾病。临床表现以姿势不稳、静止性震颤和步态问题为特征，这是由于黑质致密部 A9 多巴胺能神经元逐渐丧失所致。创伤性脑损伤 (TBI) 被认为是几种神经退行性疾病的风险因素，但最有力的证据与 PD 的发展有关。轻度 TBI (mTBI) 是最常见的，其定义为意识丧失（如果有的话）极小，并且没有显著的可观察到的脑组织损伤。mTBI 导致美国退伍军人患 PD 的风险增加 56%，并且风险随着损伤的严重程度而增加。虽然越来越多的人体研究证据表明 TBI 与 PD 之间存在联系，但关于 TBI 是否会在弱势群体中促成 PD 病理或加速 PD 病理的基本问题仍未得到解答。几项有希望的研究指出，炎症、代谢失调和蛋白质积累是 TBI 启动或加速 PD 的潜在机制。淀粉样蛋白前体 (APP)、α-突触核蛋白 (α-syn)、高磷酸化 Tau 和 TAR DNA 结合蛋白 43 (TDP-43) 是 TBI 后上调的一些最常见蛋白质，也与 PD 密切相关。最近，在 TBI 后的小鼠脑中发现亮氨酸富集重复激酶 2 (LRRK2) 上调。Rab 蛋白的子集被确定为 LRRK2 的生物底物，LRRK2 也与晚发型 PD 密切相关。在 PD 和 TBI 模型中发现抑制 LRRK2 具有神经保护作用。本综述的目的是调查有关 TBI 和 PD 之间机制重叠的当前文献，特别关注炎症、代谢失调和上述蛋白质。本综述还将涵盖啮齿动物 TBI 模型的应用，以进一步加深我们对 TBI 和 PD 之间关系的了解。
α-突触核蛋白内含子 1 的 DNA 甲基化显著...
摘要：帕金森病 (PD) 是一种常见的运动障碍，估计到 80 岁为止，有 4% 的人会患有此病。葡萄糖脑苷脂酶 1 (GBA1) 基因突变是 PD 最常见的遗传风险因素，至少 7-10% 的非德系 PD 个体携带 GBA1 突变 (PD-GBA1)。尽管与特发性 PD 相似，但 PD-GBA1 的临床表现包括发病年龄略低、神经精神症状发生率更高，并且认知障碍往往更早、更普遍且更严重。PD-GBA1 的病理生理机制尚不完全清楚，但与特发性 PD 一样，α-突触核蛋白积累被认为起着关键作用。有人假设这种 α-突触核蛋白的过度表达是由表观遗传修饰引起的。在本文中，我们分析了特发性 PD、PD- GBA1 和老年非 PD 对照者三个不同脑区（额叶皮质、壳核和黑质）中内含子 1 和 α -突触核蛋白 ( SNCA ) 基因启动子内的 17 个 CpG 位点的 DNA 甲基化水平。在这三个脑区中，我们发现特发性 PD 和 PD- GBA1 的内含子 1 的 8 个 CpG 区域内的 DNA 甲基化呈下降趋势。DNA 甲基化降低的趋势在 PD- GBA1 中更为明显，额叶皮质的下降更为显著。这表明 PD- GBA1 和特发性 PD 具有不同的表观遗传特征，并强调了区分特发性 PD 和 PD- GBA1 病例的重要性。这项工作还提供了初步证据，表明 PD 中可能存在不同的遗传亚型，每种亚型都有其自身的病理机制。这可能对 PD 的诊断和治疗方式具有重要意义。
丘脑底核的频率特异性光遗传学深部脑刺激可改善帕金森病的运动行为
丘脑底核 (STN) 的深部脑刺激 (DBS) 是治疗帕金森病 (PD) 运动症状的有效方法。然而，介导症状缓解的神经元素尚不清楚。先前的研究得出结论，直接光遗传学激活 STN 神经元对于缓解帕金森病症状既不是必要的也不是充分的。然而，用于细胞特异性激活的通道视紫红质-2 (ChR2) 的动力学太慢，无法跟上有效 DBS 所需的高速率，因此 STN 神经元的激活对 DBS 治疗效果的贡献仍不清楚。我们使用超快视蛋白 (Chronos) 量化了单侧 6-羟基多巴胺 (6-OHDA) 损伤后雌性大鼠的光遗传学 STN DBS 对行为和神经元的影响。 130 pps 的光遗传 STN DBS 减少了病理性旋转并改善了前肢踏步缺陷，类似于电 DBS，而使用 ChR2 的光遗传 STN DBS 不会产生行为效应。与电 DBS 一样，光遗传 STN DBS 表现出对刺激率的强烈依赖性；高刺激率可缓解症状，而低刺激率无效。高刺激率光遗传 DBS 可增加和减少 STN、苍白球外部 (GPe) 和黑质网状部 (SNr) 中单个神经元的放电率，并破坏 STN 和 SNr 中的 b 波段振荡活动。高速率光遗传学 STN DBS 确实可以通过减少 STN 相关神经回路中的异常振荡活动来改善帕金森病运动症状，这些结果强调了视蛋白的动力学特性对光遗传学刺激的效果有很大影响。
研究论文miR-101a-3p/rock2轴调节帕金森氏病模型中的神经元损伤
背景：帕金森氏病（PD）是一种神经退行性疾病，其为特征，其特征在于黑质Nigra Pars Compacta（SNPC）中多巴胺能神经元的丧失。这项研究的重点是破译MicroRNA（MIR）-101A-3P在PD神经元损伤及其调节机制中的作用。方法：我们通过腹膜内注射1-甲基4-苯基1、2、3、6-四氢吡啶（MPTP）构建了PD的小鼠模型，并使用了1-甲基-4-苯基 - 苯基吡啶二吡啶（MPP +）来处理神经2A细胞以构建神经-2A细胞以构建一个模型。通过游泳测试和牵引测试评估小鼠的神经功能障碍。QRT-PCR用于检查小鼠脑组织和Neuro-2a细胞中的miR-101a-3p表达和Rock2表达。蛋白质印迹，以检测小鼠脑组织和神经2A细胞中α-突触核蛋白蛋白和岩石2的表达。通过双雷酸酶报告基因测定法测定miR-101a-3p和Rock2之间的靶向关系。通过流式细胞仪评估神经2a细胞的凋亡。结果：在PD小鼠的脑组织和MPP +治疗的神经2A细胞的脑组织中发现了低miR-101a-3p表达和高岩石表达； PD小鼠的神经系统疾病降低，MPP +治疗后神经2A细胞的凋亡增加，这两者都伴随着α-突触核蛋白蛋白的积累增加。，改善了PD小鼠的神经功能，并减少了由MPP +诱导的神经2A细胞的凋亡，并减少了α-核蛋白蛋白的积累； Rock2的过表达抵消了miR-101a-3p的保护作用。另外，Rock2被确定为miR-101a-3p的直接靶标。结论：miR-101a-3p可以通过抑制Rock2表达来减少PD小鼠中神经元细胞凋亡和神经缺陷，这表明miR-101a-3p是PD的有希望的治疗靶标。
定量铁 - 神经素MRI MRI与帕金森氏病的运动严重程度与放射学疾病分类相匹配
帕金森氏病（PD）是一种常见的神经退行性疾病，其特征在临床上以静止震颤，胸肌，僵硬和姿势不稳定为特征。临床特征只有在黑质（SN）中显着（50–70％）多巴胺能神经元丧失后才能明显（Sulzer等，2018）。PD的临床诊断可能很困难（Rizzo等，2016; Beach and Adler，2018年），最近对PD患者进行的民意调查报告了26％的误诊，另外21％的PD患者诊断了三次，在进行专业转诊之前三次（Parkinson's UK，2020年）。非侵入性神经影像学有望改善PD临床诊断和管理中的信心。中脑的高分辨率神经元素和对铁敏感的MRI是PD患者SN中描述的放射生物标志物的有用序列（Pavese和Tai，2018; Pyatigorskaya et al。，2020; Cho等，2021a，b）。但是，其定量标记的价值是毫无意义的。人类尸体研究表明，中脑中富含深褐色的细胞质神经元素色素的神经元容易受到PD的变性（Sasaki等，2006; Sulzer and Surmeier，2013）。在这些脆弱的神经素蛋白含量的大脑区域中多巴胺能神经元的丧失是该疾病的特征运动症状的基础（Sasaki等，2006; Sulzer等，2018）。体内神经素敏感的MRI可靠地量化了ni骨损伤，并将PD与健康受试者区分开来（Wang等，2019）。 铁敏感的MRI，例如定量敏感性映射（QSM），始终发现体内神经素敏感的MRI可靠地量化了ni骨损伤，并将PD与健康受试者区分开来（Wang等，2019）。铁敏感的MRI，例如定量敏感性映射（QSM），始终发现铁在PD的神经退行性过程中也起着重要作用。游离铁促进了无毒自由基的产生，导致多巴胺能细胞死亡（Dexter等，1989）。
引文：Hassin-Baer S、Cohen OS、Israel-Korn S、Yahalom G、Benizri S、Sand D 等人 (2022) 识别早期帕金森病的危险因素
神经退行性疾病是导致老年人身体和认知功能障碍的主要原因，会导致功能下降和生活质量下降。疾病改良疗法 (DMT) 目前尚无针对这些疾病的治疗方法，但一旦研发成功，应在神经退行性过程早期进行治疗，以尽量减少不可逆的累积性脑损伤，最好在前驱期或临床前期进行治疗，以最大限度地发挥其疗效 [1-4]。DMT 研发的一个主要障碍是缺乏有效的工具进行早期诊断和在临床试验期间客观监测疾病活动。对于帕金森病 (PD)，脑脊液或血液中的生物标志物尚未被证明具有足够的特异性，可用于临床诊断或纵向监测 [5]。尽管最近取得了进展，但用于 PD 的成像方法主要基于检测运动通路的退化 [6]。然而，据了解，帕金森病的神经病理学过程早在运动症状出现前很多年就开始了，始于黑质以外的部位，包括下脑干、嗅球和周围自主神经系统 [5]。在帕金森病的非运动症状中，认知障碍非常普遍，尽管在早期阶段，多达 25% 的新诊断患者会出现轻度认知障碍 (MCI) 的轻微形式 [7,8]，但认知障碍往往会恶化并导致严重致残 [9]。认知功能的下降影响多个领域，包括注意力、工作记忆和执行功能、语言、视觉空间技能和情景记忆。研究人员建议根据其潜在的大脑结构和所涉及的神经递质将这些障碍分为两种不同的综合征，即所谓的“双综合征假说” [10]。第一种综合征出现在早期阶段，与基底神经节 (BG) 多巴胺耗竭有关，并导致皮质-基底神经节-丘脑-皮质 (CBGTC) 环路中断 [11,12]。这些是平行且独立的通道 [13]，感觉运动、联想和边缘信息从皮质投射到 BG，并通过丘脑返回皮质 [12-14]。在这些通道中，运动环路包括一条直接通路，多巴胺被认为可以刺激神经元并导致