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Sotorasib 在患有 KRAS G12C 突变的肺腺癌和未经治疗的活动性脑转移的患者中表现出颅内活性
一名 61 岁女性患者，因持续疲劳被诊断为右上肺叶转移性腺癌，伴有局部淋巴结转移、多发性肺转移和右额叶脑转移（根据 PET-CT 发现的临床分期：cT3 cN2 cM1c）。肿瘤 DNA 的下一代测序（Ion AmliSeq Colon and Lung Research Panel v2、Ion Torrent 平台、热点区域分析）显示 KRAS p.G12C (c.34G>T) 突变，但没有其他靶向改变。PD-L1 的免疫组织化学染色在肿瘤细胞中不到 1%。一线全身治疗采用顺铂、培美曲塞和帕博利珠单抗，总体获得部分缓解，包括脑转移完全缓解，2018 年 9 月开始使用培美曲塞和帕博利珠单抗维持治疗。2019 年 3 月，由于进行性多发性神经病变，停用培美曲塞。2019 年 6 月，患者肺部出现进展，因咯血而需要止血放射治疗，帕博利珠单抗也停用。单独的脑转移继续缓解。2019 年 11 月，患者肺部再次出现进展，并出现有症状的脑部进展，小脑蚓部出现新的病变，导致导水管受压和连续性脑积水。植入脑室腹腔分流术，小脑蚓部病变用立体定向放射治疗；进行性肺部病变用放射治疗；此外，由于病情稳定，且持续控制疾病超过一年，因此恢复使用派姆单抗治疗。然而，2021 年 2 月，患者小脑已知病变进展（临床意义不大），左脑室周围白质出现新转移，肺部进一步进展。2021 年 3 月开始使用多西他赛，肺部和脑部病变进展，右额叶和颞叶出现新病变，这是四个周期后的最佳反应（见图 1 治疗时间顺序示意图）。2021 年 6 月，开始口服 960 毫克每日 sotorasib 治疗。经过 6 周的 sotorasib 治疗后，不仅肺部，而且未治疗的脑转移瘤都出现了令人印象深刻的治疗反应，这种反应持续了 5 个月（见图 2）。由于全身进展，停止使用 sotorasib 治疗，并于 2021 年 11 月底开始使用吉西他滨治疗。2021 年 12 月初，患者出现症状性脑部进展，行为改变和精神萎靡，并进行了神经外科干预，包括开颅术和肿瘤切除术。吉西他滨的全身治疗持续到 2022 年 2 月，并因疾病进展而停止。患者于 2022 年 3 月接受培美曲塞进一步全身治疗（再次治疗），随后于 2022 年 4 月接受卡铂和紫杉醇治疗。此外，患者于 2022 年 4 月进行了全脑放射治疗。随着病情进一步进展，患者自 2022 年 5 月起接受最佳支持治疗。
Sotorasib 用于治疗先前治疗过的 KRAS G12C 突变……
3.1 KRAS 致癌基因是肺癌中最常见的突变基因。KRAS G12C 突变是最常见的突变，在英国占非小细胞肺癌 (NSCLC) 肿瘤的 12%。这种突变在非鳞状 NSCLC 中更常见，通常不会与其他已知突变（如 EGFR、ALK 和 ROS-1）同时发生。这些其他已知突变可能有可用的靶向治疗，但目前没有针对 KRAS G12C 突变的靶向治疗。KRAS G12C 突变阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 患者通常接受化疗，这是一种非靶向治疗，会产生影响健康相关生活质量的不良反应。临床专家强调，KRAS G12C 突变阳性 NSCLC 患者的预后较差。临床和患者专家指出，该人群对有效且可耐受的治疗存在未满足的需求。他们还强调，缺乏靶向治疗方案可能会产生心理影响。这种疾病伴有难以治疗的症状，患者专家提交的意见强调了这些症状对患者及其护理人员的心理影响。临床和患者专家表示，针对非小细胞肺癌中 KRAS G12C 突变的靶向治疗将受到欢迎。委员会得出结论，针对 KRAS G12C 突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌的靶向治疗存在尚未满足的需求，这些治疗将带来身体和心理上的益处。
同级NSCLC
建议引用引用引文Negrao，Marcelo V； Araujo，Haniel A； Lamberti，朱塞佩；库珀（Alissa J）； Akhave，尼尔S；周，滕；卢克（Delasos），卢克（Luke）；希克斯（J Kevin）； Mihaela Aldea； Minuti，Gabriele；海因斯，雅各比； Aredo，Jacqueline V；丹尼斯，迈克尔·J； Turja的Chakrabarti；斯科特，苏珊C； Bironzo，Paolo； Scheffler，Matthias； Christopoulos，Petros； Stenzinger，阿尔布雷希特；瑞斯（Ries），乔纳森（Jonathan W）；金，所以Yeon； Goldberg，Sarah B； Li，Mingjia；王，气；清，Yun； ni，ying;做，Minh Truong；李，理查德；里奇蒂，生活； Aless，Joao Victor；王，王；尊敬，bley；洛伦扎·兰迪； Tseng，Shu-Chi； Nishino，Mizuki； Digumarthy，Subba R； Rinsurirangkakong，Waree； Rinksurongkaw，Vadeerat； Vaporciyan，Ara Ara； Blumenschein，George R；张，江；欧文，德怀特H； Blakely，Collin M；吉安尼斯山； Shu，Catherine A； Bestvina，Christine M；加拉西斯，玛丽娜·奇亚拉（Marina Chiara）； Marrone，克里斯汀·A；格雷，贾纳尔·E；帕特尔（Patel），桑迪普·普拉文（Sandip Pravin）；卡明斯，艾米·L； Wakelee，Heather A；狼，尤尔根； Scagliotti，Giorgio Vittorio；费德里科·卡普佐（Cappuzzo）； Barlesi，Fabrice；桶，松鼠D； Drussky，Leylah；吉本斯，唐·L； Mericbernsam，Funda； Lee，J Jack； Heymach，John V；洪，大卫S；抢劫，丽贝卡（Rebecca）； Awad，Mark M；以及Skoulis，Ferdinandos，“高级NSCLC中的合作和KRASG12C抑制剂疗效”（2023年）。教职员工和学生出版物。1423。https：// distalCommons
更新表，2025年6月1日202424612C：口腔健康
地址：1 Rue Maurice Arnoux 92120 Montrouge网站：描述：无学校（s）附件博士学位：未通知以下研究主题：未与其他结构填写的链接：无联系：否联系：2025年创建年：2025 ESR网站：无科学分类ERC：
CHD相关增强剂塑造人类心肌细胞谱系承诺
提高对KRAS G12C靶向疗法的抗肿瘤反应的抽象努力从利用组合方法中受益。在这里，我们将SOS1-KRAS相互作用抑制剂BI-3406诱导的抗肿瘤反应与KRAS G12C抑制剂（KRAS G12C I）与KRAS G12C i单独或与SHP2或EGFR抑制剂合并的抗肿瘤反应。在肺癌和结直肠癌（CRC）模型中，BI-3406加上KRAS G12C I诱导抗肿瘤反应比单独使用KRAS G12C I观察到的抗肿瘤反应更强，并且与其他组合相比。这种增强的抗肿瘤反应与RAS-MAPK信号的更强，更扩展的抑制作用有关。重要的是，BI-3406加KRAS G12C I治疗延迟了CRC和肺癌模型中获得的Adagrasib耐药性的出现，并且与KRAS G12C I-抗性CRC模型中抗增殖活性的重新建立有关。我们的发现位置KRAS G12C加SOS1抑制疗法是治疗KRAS G12C肿瘤的有前途的策略，以及解决对KRAS G12C I的获得性抗性。
生物标志物可预测 KRASG12C 抑制剂在肺癌治疗中的成功率
研究人员开发了一种特殊的测试方法，称为邻近连接试验，以测量 RAS 和 RAF 在癌细胞内相互作用的频率。他们的结果表明，RAS-RAF 相互作用较强的肿瘤也具有更高水平的活性 RAS 信号传导，这与对 KRASG12C 抑制剂的更好反应有关。
自愿公告 KRAS G12C 抑制剂“GARSORASIB”片剂获上市许可
除已获批准的适应症外，集团正与益方生物合作推进加索拉西布用于一线治疗非小细胞肺癌及一线治疗包括胰腺癌和结直肠癌在内的其他实体瘤的临床试验。2024年6月，加索拉西布的两项新适应症被中国国家药品监督管理局药品审评中心纳入突破性治疗药物认定程序，即1）用于治疗一线治疗失败且伴有KRAS G12C突变的局部晚期或转移性胰腺导管腺癌患者；及2）与西妥昔单抗注射液联合用于治疗二线标准治疗（包括奥沙利铂、伊立替康、5-氟尿嘧啶及抗VEGF单克隆抗体）失败且KRAS G12C突变阳性且无法手术切除的局部晚期或转移性结直肠癌患者。集团将加快加索拉西布的临床开发，预期未来几年将进一步扩大加索拉西布的适应症，有望发展成为下一个与安罗替尼媲美的肿瘤重磅产品。
JAB-3312，一种有效的变构 SHP2 抑制剂，可增强 KRAS G12C 抑制剂 Glecirasib 的疗效 王鹏 1 ，康迪 1 ，孙鑫 1 ，魏杰
图 3 A. 用格列西拉西、JAB-3312 或二者联合处理 SW837 细胞 2 小时后，p-ERK 的蛋白质印迹分析。B. 格列西拉西与 JAB-3312 联合用于携带 KRAS G12C 突变的一组 CDX 和 PDX 模型的体内疗效。JAB-3312：SW837 和 MIA PaCa-2 中为 0.5 mg/kg；CR6243、CR6256 和 LU6405 中为 1 mg/kg。格列西拉西：MIA PaCa-2 中为 3 mg/kg；SW837 中为 10 mg/kg；CR6243、CR6256 和 LU6405 中为 100 mg/kg。联合用药中，JAB-3312 剂量为 0.5 mg/kg，格列西拉西与单药剂量相同。 C. 在 LU6405 异种移植中，绘制了肿瘤生长随治疗时间的变化。D. 在 LU6405 异种移植中，分别通过 IHC 和 qPCR 评估 41 天联合治疗后 FFPE 组织的 p-ERK 水平和 DUSP6 mRNA 表达。E. 显示了代表性 IHC 图像（放大 200 倍）。显示了平均肿瘤体积 ±SEM。
divarasib (GDC-6036) 治疗患有 KRAS G12C 突变的日本局部晚期或转移性实体瘤患者的 I 期研究
数据截止时间：2024 年 1 月 5 日。 * 一名接受 divarasib 400 mg QD 治疗的患者出现胆道感染和胆管狭窄（被认为与 divarasib 无关）以及食欲下降和贫血（被认为与 divarasib 有关）。第二名接受 divarasib 200 mg QD 治疗的患者出现腹泻（被认为与 divarasib 有关）。† 患者出现 3 级食欲下降，这是相关的严重不良事件（400 mg QD 组）。‡ 一名接受 divarasib 200 mg QD 治疗的患者出现 1 起导致剂量减少（2 级恶心）的不良事件和 1 起导致剂量中断的不良事件（3 级腹泻）。第二位接受 divarasib 400 mg QD 治疗的患者出现 1 起导致剂量减少的 AE（3 级食欲下降）和 3 起导致剂量中断的 AE（贫血、胆道感染和胆管狭窄，均为 3 级）。§ 患者出现的其他 TRAE 包括贫血、淀粉酶升高、恶心、外周水肿、发热和呕吐（各 n=1）。AE，不良事件；TRAE，治疗相关不良事件。1. Sacher A 等人。N Eng J Med 2023；2. Garralda E 等人。于 2024 年 9 月 13 日至 17 日在 ESMO 上发表（616MO）。
抑制ULK1/2和KRASG12C控制肿瘤生长... 供体衍生的多重白血病抗原特异性T细胞疗法，以防止所有患者移植后复发 与年龄相关的丁酸酯产生细菌的时间下降在3×TG-AD小鼠的神经病理学和记忆缺陷的发作和进展中起关键的致病作用 naltrexone-bupropion组合不影响可卡因自我 胰腺内导管内乳头肿瘤的空间转录组将NKX6-2鉴定为胃分化和顽固生物潜能的驱动力 昼夜节律作为发育期间和整个衰老期间大脑健康的调节剂 小鼠心脏发育的三维微观成像从早期植入后到晚期阶段 使用现场虚拟培训课程改善学校卫生工作者的糖尿病管理
KRAS的摘要突变激活通常发生在肺癌发生中，并且随着美国食品和药物管理局最近批准KRAS G12C的共价抑制剂，例如Sotorasib或Adagrasib，KRAS癌蛋白是非小细胞肺癌（NSCLC）的重要药理靶标。但是，并非所有KRAS G12C驱动的NSCLC都对这些抑制剂做出反应，并且那些反应反应的患者的耐药性出现可能是迅速而多效的。因此，基于共价抑制KRAS G12C的支柱，正在努力开发有效的组合疗法。在这里，我们报告说，KRAS G12C信号传导的抑制会增加KRAS G12C表达肺癌细胞的自噬。此外，DCC -3116（一种选择性ULK1/2抑制剂）的组合以及sotorasib显示了对人Kras G12C驱动的肺癌细胞增殖的合作/协同抑制体内体外和肿瘤对照中的抑制作用。此外，在KRAS G12C驱动的NSCLC的基因工程小鼠模型中，抑制KRAS G12C或ULK1/2的抑制会减轻肿瘤负担并增加小鼠的存活率。因此，这些数据表明ULK1/2介导的自噬是对肺癌中KRAS G12C抑制的药理作用的细胞保护胁迫反应。