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犬弥漫性大 B 细胞淋巴瘤基因组图谱表征揭示复发性 H3K27M 突变与无进展生存相关
弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 是一种侵袭性造血肿瘤，会影响人类和狗。虽然之前对犬 DLBCL (cDLBCL) 的研究大大提高了我们对该疾病的了解，但这些研究的大部分都依赖于全外显子组测序，而全外显子组测序在检测编码区以外的拷贝数畸变和其他基因组变化方面的能力有限。此外，许多此类研究缺乏足够的临床随访数据，因此很难在遗传变异和患者结果之间建立有意义的关联。我们的研究旨在使用全基因组测序来描述 cDLBCL 的突变情况，这些样本来自之前参加临床试验的 43 只狗，并且有纵向随访。我们专注于识别与编码点突变、拷贝数畸变显著或反复突变的基因，以及它们与患者结果的关联。我们确定了 26 个反复突变的基因、18 个拷贝数增加和 8 个拷贝数丢失。与之前的研究一致，最常见的突变基因包括 TRAF3 、 FBXW7 、 POT1 、 TP53 、 SETD2 、 DDX3X 和 TBL1XR1 。最显著的拷贝数增加发生在 13 号染色体上，与 MYC 和 KIT 等关键致癌基因重叠，而最常见的缺失是 26 号染色体上的局部缺失，包括 IGL 、 PRAME 、 GNAZ 、 RAB36 、 RSPH14 和 ZNF280B 。值得注意的是，我们的复发性突变基因集中显著富集了参与表观遗传调控的基因。特别是，我们在两个组蛋白基因 H3C8 和 LOC119877878 中发现了热点突变，导致 H3K27M 改变，预计会导致基因表达失调。最后，生存分析显示，H3C8 中的 H3K27M 突变与无进展生存的风险比增加有关。拷贝数异常与生存无关。这些发现强调了表观遗传失调在 cDLBCL 中的关键作用，并确认狗是研究新型组蛋白修饰治疗策略的生物活性的相关大型动物模型。
H3.3K27M 突变控制儿童胶质瘤细胞系的细胞生长和治疗耐药性
简单总结：虽然现在已经确定 H3.3K27M 突变与弥漫性中线胶质瘤的肿瘤发生有关，但它在治疗耐药性以及因此导致的致命结果中的作用仍然鲜为人知。在这里，得益于我们在儿童胶质瘤细胞中诱导 H3.3K27M 的模型，我们终于阐明了这一关键问题。因此，我们首次证明 H3.3K27M 可以独立于 TP53 改变而增加细胞的放射抗性能力。此外，由于药物库筛选，我们证明这种突变可以根据细胞环境显著调节这些细胞对不同类别化合物的反应，从而为新的治疗策略铺平了道路。总之，我们的研究结果证明，除了在肿瘤发生中的作用之外，H3.3K27M 突变的存在本身会改变儿童胶质瘤细胞对治疗的反应。
G1长度指示H3K27ME3风景
（未通过同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。此预印本版的版权持有人于2024年8月26日发布。 https://doi.org/10.1101/2023.12.05.570186 doi：Biorxiv Preprint
小儿弥漫性中线神经胶质瘤H3K27改变
简单的摘要：弥漫性中线神经胶质瘤（DMG），尤其是弥漫性内在的蓬托胶质瘤（DIPG），是一种致命的小儿脑肿瘤，难以诊断并且缺乏任何实际治疗方法。这些肿瘤通常会影响幼儿的深层中线大脑结构，这表明与早期大脑发育和分化有联系。H3K27M突变会触发DIPG，影响基因表达和脑发育。尽管有针对性的基因突变药物干预措施，但该疾病的严峻预后仍未改变。DIPG患者通常在诊断后12至18个月内屈服于疾病。我们的审查发现，超过85％的DIPG肿瘤在组蛋白基因中具有K27M突变，促进异常生长。该突变影响至关重要的大脑过程，包括上皮 - 间质转变途径，有可能解释有和没有K27M的神经胶质瘤之间的差异。这些突变的时机尚不清楚。一个想法是，这些突变可能是在出生前大脑早期发育过程中开始的。
23K2E6084 日美合作信息共享基础设施相关系统维护
2. 申请资格 (1) 不属预算会计审计法第七十条规定者。此外，未成年人、受援助者或接受援助者，若已取得订立合同所必需的同意，也属于同一条款下有特殊事由的情况。 （2）不属于《预算会计审计法》第七十一条规定情形的。 （3）申请者须在2022年至2024年度的全省厅统一资格“提供服务等”中取得C级以上评价，并具备参加关东/甲信越地区竞争性投标的资格。 （4）该人目前没有受到国防部的停职或者其他措施的处罚。 (5) 与前项规定暂停指定对象者有资本或人事关系，且无意与国防部签订与其同类物品买卖或制造契约或劳务承包契约者。 （6）目前中止招标的单位原则上不允许进行分包。但有关部会暂停提名权机关认定确有不可避免的情况时，不在此限。
胆碱通过miR-129-5p调节SOX4并在发育中的Cortex
摘要：胆碱可用性调节发育中的大脑皮层中神经祖细胞的增殖和分化。在这里，我们研究了该过程的分子机制，并证明了胆碱调节神经祖细胞中的转录因子SOX4。特别是，我们发现神经发生过程中的低胆碱摄入量会降低SOX4蛋白水平，从而导致EZH2的下调，EZH2是一种组蛋白甲基转移酶。重要的是，我们证明了低胆碱不参与SOX4蛋白降解率，并确定蛋白质还原是由microRNA异常表达引起的（miR-129-5p）。确认miR-129-5p的作用，我们在神经祖细胞中进行了功能障碍和功能丧失测定，并证明直接改变miR-129-5p水平可能会影响SOX4蛋白水平。我们还观察到，Sox4和Ezh2的降低导致发育中的皮质中H3K27ME3的全球水平降低，导致了增殖和早熟分化的降低。据我们所知，我们第一次证明了一种营养素，胆碱可以调节主转录因子及其下游靶标，从而提供了对胆碱在大脑发育中作用的新颖洞察力。
Top2a 通过 PRC2 和 H3K27me3 促进社会行为的发展
人们对社会性的胚胎发育了解甚少。我们筛选了 1120 种已知药物，发现胚胎抑制拓扑异构酶 II α (Top2a) 会导致斑马鱼出现持久的社会缺陷。在小鼠中，产前 Top2 抑制会导致社交互动和交流缺陷，而这些行为与自闭症的核心症状有关。斑马鱼 Top2a 突变导致一组基因下调，这些基因高度富含与人类自闭症相关的基因。Top2a 调节的和自闭症相关的基因组都具有多梳抑制复合物 2 (PRC2) 的结合位点，PRC2 是一种负责 H3K27 三甲基化 (H3K27me3) 的调节复合物。此外，这两个基因组都高度富含 H3K27me3。抑制 PRC2 成分 Ezh2 可挽救 Top2 抑制引起的社会缺陷。因此，Top2a 是进化保守途径的关键组成部分，该途径通过 PRC2 和 H3K27me3 促进社会行为的发展。
心脏后心脏中的心肌细胞 - 纤维细胞串扰
编码基因的组蛋白中的体细胞突变导致表观遗传景观的严重改变。弥漫性内在的蓬托胶质瘤（DIPG）是儿科高级神经胶质瘤（PHGG），是治疗最具挑战性的癌症之一，只有1％的生存5年。由于脑干中的位置，DIPGs很难切除并迅速变成致命疾病。超过80％的DIPGS赋予编码组蛋白3变体（H3.3或H3.1/H3.2）的基因中的突变，并在27（H3K27M）的位置将赖氨酸替代为蛋氨酸取代。这会导致H3K27三甲基化的全球降低，H3K27乙酰化增加以及基因表达的广泛致癌变化。表观遗传修饰的药物出现为有希望的候选DIPG，其中组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）抑制剂在临床前和临床研究中占据主导地位。但是，一些数据显示DIPG对最研究的HDAC抑制剂Panobinostat的抗性不断发展，并强调了进一步研究其作用机理的必要性。一项新的有力研究线探索了可以靶向表观遗传诱导的DIPG染色质变化并增强单个药物的抗癌反应的多种抑制剂的同时使用。在这篇综述中，我们总结了针对旨在靶向表观遗传失调的表达H3K27M的PHGG的治疗方法，并突出了有希望的组合药物治疗。我们评估了PHGGS临床试验中已经在临床试验中的表观遗传药物的有效性。对H3K27M-表达PHGG的表观遗传脆弱性的不断扩展的理解提供了新的特定于肿瘤的靶标，为治疗提供了新的可能性，并希望为这种致命的疾病提供预防。
H3K27Me3是三重...
（未通过同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。此预印本版的版权持有人于2021年1月4日发布。 https://doi.org/10.1101/2021.01.044.423386 doi：biorxiv preprint
新西兰皇家空军收到第一架 Orion P-3K2 升级版
作者：Chris Gee 5 月 2 日，在 Whenuapai 空军基地举行的仪式上，第一架升级到新 P-3K2 标准的猎户座飞机受到第 5 中队的欢迎，标志着新西兰皇家空军新时代的开始。新任空军参谋长、副元帅 Peter Stockwell 和国防部长 John McKinnon，以及参与升级工作的主要公司（L-3 Communications Integrated Systems、Safe Air 和 Beca Applied Technologies）的代表都出席了仪式，标志着原型机 NZ4204 的漫长旅程的结束。这是第一架接受升级的飞机，于 2005 年被送往德克萨斯州的 L-3 Communications，成为其余机队的原型机，现在 Safe Air 将在布伦海姆工厂将其升级到 P-3K2 标准。他们的第一架飞机即将完工，不久将交付给新西兰皇家空军。