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开发新型EIF4E抑制剂可有效，有选择地抑制多种指示的肿瘤生长
尽管在治疗癌症方面取得了很大进展，但耐药性仍然是患者治愈的主要障碍。打击耐药性的一种策略是疗法的结合，与正确的配对可以增强抗肿瘤功效，并降低发展抗性的可能性。真核翻译起始因子4E（EIF4E）是蛋白质合成的主要调节剂和速率限制因子，是与其他认可的疗法相结合的有希望的靶标，因为它是多个致癌信号途径的关键调节节点的位置。此外，EIF4E通过许多耐药机制重新激活，以促进多种亲核因子的翻译，包括细胞周期蛋白D1/3，使其成为增强靶向疗法的抗癌活性并克服耐药性的有吸引力的靶标。在这里，我们介绍了在多个肿瘤适应症中使用的新型，有效和选择性EIF4E抑制剂的开发。
肥厚型心肌病大鼠模型中 MYBPC3 基因突变的同源定向修复
对照 1098hom 大鼠的心脏功能受损。对照 1098hom 大鼠的射血分数 (EF) 为 61%，而 WT 组为 78%。对照 1098hom 大鼠的缩短分数 (FS)、最大 dP/dt 和最小 dP/dt 也下降。HDR 治疗部分恢复了受损的心脏功能（图 4a、b、c、d 和表 S2）。此外，心房利钠肽 (ANP) 和脑利钠肽 (BNP) 是心力衰竭的生物标志物，在对照 1098hom 大鼠心脏中升高，通过 HDR 编辑标准化（图 4e、f）。心脏切片的天狼星红染色显示对照 1098hom 大鼠的心脏纤维化增加，HDR 治疗可减轻这种纤维化。有无对照的 1098hom 大鼠的心脏肥大和心脏功能没有显着差异
APOC3的ARCUS基因编辑导致体内血清甘油三酸酯的大幅降低
•在三个预处理时间点以及三个治疗后时间点（3a）中收集了所有小鼠的血液。血液用于分析血清HAPOC3水平以及TGS。•ARCUS-APOC3_V3处理的小鼠最早在LNP后6天（4A）显示出HAPOC3水平的大幅度降低（4A）。将这种减少量保持到第20天。当将ARCUS-APOC3_V3治疗的小鼠归一化时，在第20天（4B）降低了HAPOC3蛋白的74％。•同样，ARCUS-APOC3_V3处理的小鼠在第一个处理后时间点显示了血清TG水平的显着降低。将这种减少量保持在第20天（4C）。当将ARCUS-APOC3_V3处理的小鼠归一化为-1时，在第20天（4D）时表现出62％的血清甘油三酸酯降低。•在第六天LNP给药（4E）拍摄了从每个队列中的一只代表性小鼠中分离出来的血清，可视化在弧菌处理的动物中看到的循环TG的急剧减少。
高效 CRISPR/Cas 介导的靶向诱变......
CRISPR/Cas 技术近期已成为植物基因功能研究和作物改良的首选分子工具。小麦是一种全球重要的主粮作物，其基因组已被充分注释，使用基因组编辑技术（如 CRISPR/Cas）有很大空间改善其重要的农业性状。作为本研究的一部分，我们针对六倍体小麦 Triticum aestivum 中的三个不同基因：春季品种 Cadenza 中的 TaBAK1-2 以及冬季品种 Cezanne、Goncourt 和 Prevert 中的 Ta- eIF4E 和 Ta-eIF(iso)4E。已成功生成所有目标基因的携带 CRISPR/Cas 诱导的插入/缺失的原代转基因系。由于冬小麦品种通常不太适合遗传转化，本研究中介绍的冬小麦转化和基因组编辑的成功实验方法将引起研究该作物的研究界的兴趣。
问题复杂性和LLM：在具有挑战性的环境中的H-M团队可靠性
在巴西大西洋森林中的物种灭绝风险评估中应考虑观察到的气候变化，这是气候不稳定的领域（主要文本，图。3e）。大西洋森林生物群落被严重碎裂和孤立（Ribeiro等，2009; Rosa等，2021），严格的青蛙的种群也是如此（Dixo等，2009），甚至是栖息地的人群（Telles等，2007年）。这部分是由于农业活动的土地覆盖率变化以及随之而来的农药在农业景观中的使用增加（Ferrante等，2019），这导致了巴西两栖动物的局部突变和灭绝（Ferrante＆Fearnse，2020c，2020c）。森林碎片周围的农业矩阵对许多物种变得无法通行和荒凉（Ferrante等，2017）。我们的结果表明气候应力（图4E）和这些区域中的气候异常（主要文本，图。5）可能是导致阿罗拉人种群分裂的因素之一，因为开放区域和农作物的湿度较低，温度较高，这使得它们对许多两栖动物都造。
ASPSCR1-TFE3 调控肺泡软组织肉瘤的血管生成程序
并且肿瘤中超过5个gRNA减少2倍的63个基因座被认为是阳性候选者（图4b，扩展数据图4c和补充表9）。通过Hi-C分析定义拓扑相关域（TAD）（图4c），并选择与每个SE包含在同一TAD中的345个候选靶基因。通过在ASPS-null细胞中下调的表达和功能注释进一步选择了56个候选基因（图4d和补充表10）。对Ccbe1、Pdgfb、Rab27a、Syngr1、Sytl2和Vwf六个候选基因进行了体内验证试验（扩展数据图4d）。验证每个基因有效敲除后（扩展数据图4e），将肿瘤克隆移植到裸鼠体内。尽管体外增殖率相当（扩展数据图 4f），但 Pdgfb、Rab27a、Sytl2 和
不同目的地的体验经济分析#
本研究的目的是：（1）测量不同类型游客的不同目的地体验经济的四个维度，（2）研究感知体验对满意度的影响，以及（3）满意度对重游和推荐意愿的影响。为此，通过对土耳其阿拉恰特、阿拉尼亚、贝莱克和基兹卡莱西的 443 名游客进行调查收集数据。使用结构方程模型 (SEM) 检验假设的关系。根据分析结果，确定了教育、娱乐和逃避现实对满意度的显著和积极影响。游客感知到的审美体验对满意度没有显著影响。此外，游客的满意度对重游和推荐意愿都有积极影响。最后，发现游客的重游意愿显著影响他们的推荐意愿。研究结果为旅游业和旅游研究人员提供了有关体验经济和行为意愿的宝贵实证证据。本研究还在旅游文献中首次将4E体验经济模型应用于四个不同的目的地。
初步规划/简短规划/约束性场地规划申请
• 评估师分区图（少于 30 天）——标的物业用红色勾勒，相邻物业用红色虚线勾勒 • 分区分区图——标的物业用红色勾勒，每处物业上标明拟议分区 • 产权报告（少于 30 天）——必须由在华盛顿州获得许可的产权公司准备 • 法律描述——在初步地图上说明，并且必须与产权报告中的描述相符 • 环境检查表（如适用） • 水/下水道可用性证书 • 所需的公共通知——市政府工作人员将为申请人提供准备说明 • 初步 BSP 地图——请参阅城市发展法规 §10 – 4D – 13 了解要求 • 初步短地籍图——请参阅城市发展法规 §10 – 4D – 4 了解要求 • 初步地籍图——请参阅城市发展法规 §10 – 4D – 4 了解要求 • 规划单元开发提交文件——请参阅城市发展法规 §10 – 4E – 7满足要求
美国军事史 - (11-12 年级)
美国军事史旨在让所有学生全面了解美国军事史，并了解在国家武装部队服役人员所面临的牺牲和挑战。本课程可以通过与 4E 相关的各种方式使学生受益：就业、入伍、创业和入学。通过学习美国军事史，学生可以培养批判性思维、领导力和沟通技巧，这些技巧在工作中很有价值，也可以应用于各种创业活动。通过更深入地了解塑造我们国家军事历史的事件和决定，学生还可以成为更有见识和更有参与度的公民，更好地应对个人和职业生活中的复杂政治和社会问题。此外，该课程还可以深入了解那些曾在军队服役的人所做出的牺牲和贡献，从而激励学生考虑参军或支持退伍军人。最后，本课程还向学生介绍了军队和相关领域的各种职业机会，从而激励他们追求高等教育并为未来的职业生涯做好准备。
破译MTOR信号传导的复杂作用和...
哺乳动物/mTOR是丝氨酸 - 硫代激酶。它控制了哺乳动物细胞的许多重要功能，例如细胞存活和蛋白质合成[4]。在2000年代初期，神经科学家开始对MTOR目标的兴趣。4E结合蛋白和P70核糖体S6蛋白激酶1最初研究[5]。在确定MTOR在神经元形态发生，生存和分化中的作用后不久，靶标开始流行，许多科学家在PD和Alzheimer病（AD）等不同疾病中观察到了其在不同疾病中的作用。与MTOR相关的生理状况和神经病理列表迅速增加，但是对MTOR调节及其神经元中其细胞效应子的透彻了解仍然难以捉摸。自噬，翻译，细胞信号传导，转录和细胞骨架动力学都受MTOR活性变化的影响[6]。根据新的研究，MTOR的过表达与PD的发病机理有关[7,8]。结果，mTOR可能是PD的可能治疗靶标之一[9]。MTOR活动很有争议。它具有