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Alpha-1蛋白酶抑制剂疗法
• Aralast NP（α-1 蛋白酶抑制剂） • Glassia（α-1 蛋白酶抑制剂） • Prolastin-C（α-1 蛋白酶抑制剂） • Zemaira（α-1 蛋白酶抑制剂） α-1 抗胰蛋白酶缺乏症 (AATD) 是一种遗传性疾病，其特征是血清和肺中 α-1 抗胰蛋白酶 (AAT) 浓度不足。这种缺乏会导致肺部丝氨酸蛋白酶（如中性粒细胞弹性蛋白酶）和 AAT 之间的不平衡。中性粒细胞弹性蛋白酶会破坏弹性蛋白，而 AAT 会防止弹性蛋白降解。这种不平衡会导致肺结缔组织破坏和早发性肺气肿的发展。AATD 还会影响肝细胞并导致肝损伤、肝硬化或肝功能衰竭。严重的 AATD 尚未得到充分认识，已知约有 100,000 名美国人患有该病。AATD 的诊断依赖于对个体血清 AAT 水平的实验室评估。 AAT 可通过放射免疫扩散法、火箭免疫电泳法或比浊法进行评估。不同的测试具有略微不同的正常范围，并且检测 AAT 缺乏症的临界点因测试而异。使用静脉注射 alpha-1 蛋白酶抑制剂的慢性增强疗法用于治疗患有先天性 AATD 和临床明显肺气肿的个体，以减缓疾病的进展。治疗的目标是通过将 AAT 水平提高到保护阈值以上来纠正中性粒细胞弹性蛋白酶的不平衡。肺部中性粒细胞弹性蛋白酶水平会因感染和香烟烟雾等刺激物而升高。影响肺功能下降的一个重要风险因素是当前吸烟。因此，仅建议以前吸烟或不吸烟的人使用增强疗法。AAT 增强疗法的安全性和有效性数据质量较差，并且报告结果没有显著差异，或者在某些情况下，肺功能下降。然而，美国胸科学会/欧洲呼吸学会（2003 年）和加拿大胸科学会（2012 年）已发布指导意见，建议对中度气流阻塞（FEV 1 为预测值的 30-65%）和肺功能快速下降（FEV 1 变化 > 120 毫升/年）的个体进行增强治疗。这些指南并不建议对无肺气肿的 AATD 个体或气道阻塞轻度或重度的个体进行增强治疗。α-1 蛋白酶抑制剂来源于混合人血浆，可能含有微量的 IgA。已知有 IgA 抗体的个体（可能存在于选择性或重度 IgA 缺乏的个体中）发生潜在严重超敏反应和过敏反应的风险更大。由于有严重超敏反应的风险，α-1 蛋白酶抑制剂禁用于有抗 IgA 抗体的个体。
医学药物临床标准
•ARALAST NP（α-1蛋白酶抑制剂）•玻璃体（α-1蛋白酶抑制剂）•Prolastin-C（Alpha-1-1蛋白酶抑制剂）•Zemaira（Zemaira（alpha-1蛋白酶抑制剂）alpha-1抗抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）是伴有静脉疾病的表征，并具有淡淡的alla，并具有淡淡的alla，并具有淡淡的alla静脉疾病。 （AAT）。这种缺乏会在肺中性粒细胞弹性酶和肺中的AAT等丝氨酸蛋白酶之间产生不平衡。中性粒细胞弹性酶破坏了弹性蛋白，而AAT可预防弹性蛋白降解。失衡会导致肺结缔组织的破坏和早期发作性肺气肿的发展。AATD也会影响肝细胞并导致肝损伤，肝硬化或肝衰竭。严重的AATD高度认可，已知会影响约100,000名美国人。AATD的诊断依赖于对个体血清AAT水平的实验室评估。可以通过径向免疫接收，火箭免疫电泳或肾上腺测定法评估。不同的测试的正常范围略有不同，检测AAT缺乏症的截止点因测试而异。静脉α-1蛋白酶抑制剂的慢性增强疗法用于管理先天性AATD和临床上明显的肺气肿的个体，以减慢疾病的进展。治疗的目的是通过将AAT的水平提高到保护阈值的水平来纠正中性粒细胞弹性酶的失衡。中性粒细胞弹性蛋白酶水平在包括感染和香烟烟雾在内的刺激性时增加了肺部。影响肺功能下降的重要危险因素是当前的吸烟。因此，仅建议对以前的吸烟者或非吸烟者的个人使用增强疗法。AAT增强疗法的安全性和功效数据质量较差，并且报告结果没有显着差异，或者在某些情况下肺功能下降。然而，美国胸腔社会/欧洲呼吸学会（2003年）和加拿大胸腔学会（2012）发布了指南，建议针对中等气流阻塞的个体（FEV 1的30-65％的FEV 1的预测价值）和肺部功能迅速下降（FEV 1> 120 mL/年更改）。这些准则不建议没有肺气肿或轻度或严重气道阻塞的患者的AATD患者进行增强疗法。alpha-1蛋白酶抑制剂来自汇集的人血浆，可能包含痕量的IgA。具有已知抗体IgA的个体，可以存在于具有选择性或严重IgA缺乏症的个体中，具有发展潜在的严重超敏反应和过敏反应的风险。alpha-1蛋白酶抑制剂在具有严重的超敏反应的风险中是针对IgA抗体的个体禁忌的。
CRISPR/Cas9 介导的 SERPINA1 靶向基因插入治疗 Alpha-1
1 Clin Chem. 2006; 52:2180-2181。2 Blanco 等人 Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2017。3 Eur Respir J. 2017；50.1700198。* 严重 AATD 定义为具有 Pi*ZZ 基因型的个体（Silverman 等人，NEJM，2009）
alpha1-蛋白酶抑制剂（Aralast NP，Glassia，prolastin ...
alpha1-蛋白酶抑制剂（合并的人血浆供体的α1抗胰蛋白酶）充当成年人维持治疗的增强疗法，其临床证据具有严重的α1-抗抗抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）。可用的产品是Aralast NP，Glassia，Prolastin C和Zemaira，而它们在临床上都不比其他产品更喜欢。prolastin是第一个，在1987年获得FDA批准（后来被Prolastin c取代）。该疗法的目的是通过抑制诸如中性粒细胞弹性酶等蛋白酶，恢复和维持α1-抗抗蛋白酶以保护水平并减缓肺损伤和肺气肿的进展。alpha-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）是由serpina1基因的致病突变引起的遗传性疾病，负责产生蛋白质alpha-1抗胰蛋白酶（AAT），并导致AAT水平较低。这种缺乏会导致不平衡，从而允许相对无反应的蛋白酶活动会导致肺部破坏。肝脏，皮肤（胸肌炎）的可能性较小，也可能受到影响。alpha 1-蛋白酶抑制剂（Aralast NP，Glassia，Prolastin C，Zemaira [Human]）将在满足以下标准时覆盖：
医疗政策 - α -1抗胰蛋白酶缺乏症的基因检测
描述/背景α1-抗抗抑制蛋白缺乏α1-抗抑制蛋白蛋白缺乏症（AATD）是一种常染色体隐性遗传疾病，可降低功能性α1-抗抑制蛋白（AAT）蛋白的产生，或者在蛋白质类型的产生中产生功能性抗性的蛋白质类型。筛查研究的数据发现，美国AATD的患病率在2,857分之一至5,097个人中的1分之间。（1）AAT是一种急性相糖蛋白，主要在肝脏中合成并分泌到血液中。AAT蛋白的主要功能之一是保护肺部免受酶弹性酶的损伤。 弹性蛋白酶是对损伤和炎症的正常反应的一部分，如果不受AAT调节其作用，则会分解蛋白质，并会损害肺组织。 患有AATD的人患肺部疾病的风险增加。 alpha 1-抗抗蛋白酶缺乏症的AAT产生AAT的产生，由Serpina1基因编码，Serpina1基因是copinant的（每个基因副本都负责产生AAT的一半）。 尽管SERPINA1基因的75个序列变体（即75个可能的等位基因），但在北美只有少数几个。 大约95％的个体具有正常M等位基因序列（MM）的2份，平均血清AAT浓度范围为20至53μmol/l。 最常见的异常形式是Z和S等位基因。 具有2份Z等位基因（ZZ）副本的个体往往受到最严重的影响，平均血清AAT浓度为2.5至7μmol/L，并且慢性阻塞性肺疾病（COPD）的高风险。 （2）AAT蛋白的主要功能之一是保护肺部免受酶弹性酶的损伤。弹性蛋白酶是对损伤和炎症的正常反应的一部分，如果不受AAT调节其作用，则会分解蛋白质，并会损害肺组织。患有AATD的人患肺部疾病的风险增加。alpha 1-抗抗蛋白酶缺乏症的AAT产生AAT的产生，由Serpina1基因编码，Serpina1基因是copinant的（每个基因副本都负责产生AAT的一半）。尽管SERPINA1基因的75个序列变体（即75个可能的等位基因），但在北美只有少数几个。大约95％的个体具有正常M等位基因序列（MM）的2份，平均血清AAT浓度范围为20至53μmol/l。最常见的异常形式是Z和S等位基因。具有2份Z等位基因（ZZ）副本的个体往往受到最严重的影响，平均血清AAT浓度为2.5至7μmol/L，并且慢性阻塞性肺疾病（COPD）的高风险。（2）具有基因型SS和具有基因型MZ的杂合个体的个体患AAT水平中等较低的人的风险较低。serpina1基因或无效等位基因的致病变异的个体可能不会产生任何AAT，并且也有高风险。
GMO 注册号 G0876
请参阅 GMO 申请，GMO 注册号 G0876-01，用于研究 ITL-3001-CL-101，该申请已于 2024 年 12 月 19 日获得机构批准。Intellia Therapeutics, Inc.（Intellia，赞助商/GMO 通知人）特此通知机构，由于优先考虑其他赞助商项目，撤回临床试验 ITL-3001-CL-101，用于研究产品 NTLA-3001。NTLA-3001 是一种基于 AAV8 和 CRISPR/Cas9 的体内基因编辑研究疗法，用于治疗患有 alpha-1 抗胰蛋白酶缺乏症 (AATD) 相关肺病的成年人。
医疗政策-Alpha -1蛋白酶抑制剂
-Alpha-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，可导致α-1抗胰蛋白酶（AAT）蛋白（也称为Alpha-1蛋白酶抑制剂）的产生降低，或产生异常蛋白质的蛋白质类型。AAT抑制中性粒细胞弹性酶，无法降解肺中的弹性蛋白组织。缺乏会导致成年人早期发作严重的肺肺气肿，这会导致肺功能下降（FEV 1），症状加剧，功能能力下降，甚至死亡。尚未证明替代疗法可以预防AATD中的肺气肿或逆转肺气肿；但是，数据表明，由于该酶的先天性缺陷，对症状性血清水平较低的有症状患者的治疗将减缓疾病的进展。- 用AAT静脉注射疗法是提高血清AAT水平的最直接和有效的手段，其目的是减慢肺气肿的进展。全球慢性阻塞性肺疾病倡议（黄金； 2023年）和Alpha-1基金会的医学与科学咨询委员会（2016年）建议对具有肺气肿的非吸烟者和35-60％的FEV 1的医学和科学咨询委员会。患者必须具有与严重AAT缺乏症（Pi*Zz，Pi*Z Null，Pi*（null）（null）（null））的AAT遗传变异，并且在保护阈值以下的AAT低血清水平（IE <11μmol/liisa通过ELISA或通过Nephelife <11μmol/L <11μmol/l）通过Nephelife raniff或<80mg/dl radiff radift radift radift radift radift radift radift。每周一次以FDA批准的60 mg/kg剂量静脉内给药。- 在AAT缺乏FEV 1值的AAT患者中可能不会明显明显的肺气肿，并且证据表明，增强治疗赋予收益（例如，FEV 1下降速度下降和死亡率降低的速度减慢率降低，对中等气流阻塞的人都更强，例如，中等气流阻塞（例如，FEV 1 35-60％预计）或对E. e.G. FEV 1≥50–60％预测）气流阻塞。对于与AATD相关的肺部疾病和FEV 1> 65％的预测的人，建议与每个人讨论降低肺功能下降的潜在益处，考虑到治疗成本以及缺乏这种有益的证据。- FDA已批准使用源自人血浆的四种AAT产品：Glassia，Prolastin，Zemaira和Aralast；可用的指南没有区分产品。所有产品都要求医疗保健专业人员管理；但是，经过适当的培训后，患者/护理人员可能会自我管理。研究支持该剂量的每周输注液在保护阈值以上的血清和上皮衬里中保持AAT水平（即>通过ELISA或> 57 mg/dl通过肾上腺法或> 80 mg/dl通过径向免疫接收）整个星期整个星期和长期长期。可用的数据可用，描述了改善的临床结果；因此，除了恢复血清AAT水平之外，可以通过替代结果指标评估治疗反应和功效，包括稳定性或FEV 1的改善以及其他肺功能测试，降低加重以及减少日常症状。- 所有AAT产品在生物学活性中似乎都相似，以减慢AATD的肺气肿进展。没有证据表明可用产品之间的安全性和/或功效上有意义上有意义的差异。可用一个试验，比较了Prolastin和Aralast，该试验显示出等效结果。没有公开的试验将Zemaira与另一种α-1蛋白酶抑制剂产物进行比较。然而，FDA产品标签中的数据描述了Zemaira和prolastin的比较，该比较显示出等效的结果。在一项未发表的，随机的，对照的研究中，将玻璃亚的玻璃体与垂体蛋白和肺气肿的临床体征和症状进行了比较，Glassia符合预先指定的非效率标准；但是，未评估临床终点。
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基因疗法的干细胞研究进展杂志...
• AAT: alpha-1 antitrypsin • AATD: alpha-1 antitrypsin deficiency • AAV: adeno-associated virus • CF: cystic fibrosis • CFTR: cystic fibrosis transmembrane conductance regulator • CKD: chronic kidney disease • COPD: chronic obstructive pulmonary disease • Cas9: CRISPR-associated protein 9 • CRISPR: clustered regularly interspaced short palindromic repeats • ESKD: end-stage kidney disease • FDA: US Food and Drug Administration • FEV1: forced expiratory volume in 1 second • HSCs: hematopoietic stem cells • IPF: idiopathic pulmonary fibrosis • LNPs: lipid nanoparticles • PH1: primary hyperoxaluria type 1 • PKD: polycystic kidney disease • rAAV:重组腺相关的病毒载体•siRNA：小干扰RNA•TGF-β：转化生长因子β•UABC：高层基础干细胞
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