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抗体-药物偶联物——教程回顾
摘要：抗体-药物偶联物 (ADC) 是一类用于治疗癌症的靶向治疗剂。ADC 开发是一个快速发展的研究领域，目前有 80 多种 ADC 处于临床开发阶段，FDA 批准使用 11 种 ADC（其中 9 种含有小分子有效载荷，2 种含有生物毒素）。与传统的小分子方法相比，ADC 可以增强癌细胞的靶向性，同时降低毒副作用，使其成为肿瘤学领域的一个有吸引力的前景。为此，本教程综述旨在作为 ADC 的参考资料，让读者全面了解 ADC；它分别探讨和解释每个 ADC 组件（单克隆抗体、连接部分和细胞毒性有效载荷），通过案例研究重点介绍几种 EMA 和 FDA 批准的 ADC，并简要展望 ADC 研究领域的未来前景。
针对 ErbB/HER 受体酪氨酸激酶家族的抗体-药物偶联物的不断发展的范式
摘要：目前针对人类表皮生长因子受体 (HER) 家族的疗法，包括单克隆抗体 (mAb) 和酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，受到耐药性和全身毒性的限制。抗体-药物偶联物 (ADC) 是发展最快的抗癌疗法之一，目前 FDA 已批准 13 种。重要的是，ADC 代表了一种有前途的治疗选择，它有可能克服传统的 HER 靶向治疗耐药性，它能将强效细胞毒素特异性地递送到 HER 过表达的癌细胞，并发挥 mAb 和有效载荷介导的抗肿瘤功效。HER2 靶向 ADC 的巨大成功体现了 HER 靶向 ADC 的临床实用性，包括曲妥珠单抗 emtansine 和曲妥珠单抗 deruxtecan。尽管如此，改进现有 HER2 靶向 ADC 的策略以及针对其他 HER 家族成员（尤其是 EGFR 和 HER3）的 ADC 的开发仍然备受关注。迄今为止，尚未报道过 HER4 靶向 ADC。在本综述中，我们详细介绍了临床阶段的 EGFR、HER2 和 HER3 靶向单特异性 ADC 以及针对该受体家族的新型临床和临床前双特异性 ADC (bsADC)。最后，我们讨论了 HER 靶向 ADC 开发的新趋势，包括新型 ADC 有效载荷和 HER 配体靶向 ADC。
胶质母细胞瘤中的抗体药物偶联物
胶质母细胞瘤 (GBM) 是一种侵袭性强且致命的恶性肿瘤，尽管经过了数十年的试验，但治疗选择仍然有限。抗体药物偶联物 (ADC) 由单克隆抗体组成，该抗体可特异性识别与细胞毒性有效载荷相关的细胞表面抗原。ADC 在一系列血液肿瘤和实体肿瘤中表现出优异的疗效和/或降低的毒性，因此有 9 种 ADC 获得了监管部门的批准。ADC 也在脑肿瘤患者中进行了探索，但迄今为止收效甚微。虽然早期 ADC 在胶质瘤患者中的收效有限且毒性高，但以低免疫原性和更有效的载荷为特征的更新和改进的 ADC 已在一系列肿瘤类型中显示出良好的前景。这些较新的 ADC 也在胶质瘤患者中进行了测试，然而结果好坏参半。影响 ADC 靶向中枢神经系统有效性的因素包括充当物理和生化屏障的血脑屏障、促癌和免疫抑制肿瘤微环境以及肿瘤特征（如肿瘤体积和抗原表达）。在本文中，我们回顾了胶质瘤患者中 ADC 的持续发展数据，以及克服这些障碍以最大限度发挥其治疗潜力的潜在策略。
用于癌症治疗的抗体-药物偶联物
摘要：抗体-药物偶联物 (ADC) 是一种新型药物，利用单克隆抗体 (mAb) 的特异性到达癌细胞上表达的靶抗原，从而递送强效的细胞毒性有效载荷。ADC 为将药物递送至肿瘤细胞提供了独特的机会，同时最大限度地降低了对正常组织的毒性，实现了更宽的治疗窗口和增强的药代动力学/药效学特性。迄今为止，FDA 已批准了 9 种 ADC，全球有 80 多种 ADC 正在临床开发中。在本文中，我们概述了 ADC 设计中每个组件的生物学和化学。我们简要讨论了已获批准 ADC 的临床经验以及与 ADC 耐药性相关的各种途径。最后，我们展望了下一代 ADC 的未来发展，包括分子成像在药物开发中的作用。
引用本文：Menon S，Parakh S，Scott AM，Gan HK。抗体 - 药物结合物：超出当前的认可和潜在的未来策略。 Explor tar
近年来，最近多种恶性肿瘤中对抗体 - 药物结合物（ADC）的批准加剧了这类药物的持续发展。这些新型药物结合了高特异性细胞表面抗原的高特异性靶向的好处，以及高效力细胞毒性有效载荷的额外细胞杀死，从而实现了更广泛的治疗窗口。本综述将总结本期其他地方未涵盖的肿瘤类型中ADC的临床活性，例如胃肠道（GI）和泌尿生殖器（GU）癌症和胶质母细胞瘤（GBM）。除了对现有ADC进行持续的临床测试外，还进行了较新的ADC或ADC纳入策略的大量临床前和早期测试。本综述将提供对这种未来发展的选定见解，重点是针对肿瘤微环境（TME）（TME）中的新抗原靶标的新型ADC以及ADC与免疫符合（IO）药物的组合。
抗体 - 药物缀合物抗性的机制
摘要：随着单克隆抗体的出现，免疫检查点抑制剂，双药抗体和新颖的T细胞疗法，对癌症患者的治疗发生了巨大变化。抗体 - 药物结合物（ADC）也彻底改变了癌症的治疗。已经批准了血液学和临床肿瘤学的几个ADC，例如曲妥珠单抗Emtansine（T-DM1），曲妥珠单抗Deruxtecan（T-DXD）和sacituzumab govitecan（SG），用于治疗替代乳腺癌的乳腺癌和Enfortatot carfortar vedotin（evedotin）的治疗。ADC的效率受到不同机制引起的抗药性的限制，例如与抗原相关的耐药性，内在化失败，溶酶体功能受损和其他机制。在这篇综述中，我们总结了有助于批准T-DM1，T-DXD，SG和EV的临床数据。我们还讨论了对ADC的耐药性的不同机制，以及克服这种抗性的方法，例如Bispeci-fim-ADCS以及ADC与免疫接可点抑制剂或酪氨酸 - 激酶抑制剂的组合。
用于治疗乳腺癌的抗体药物偶联物
摘要：为了实现抗肿瘤治疗的“灵丹妙药”方案，抗体-药物偶联物 (ADC) 应运而生。ADC 由靶向肿瘤特异性抗原的抗体、化学连接体和细胞毒性有效载荷组成，能够强力杀死癌细胞。随着 ado-trastuzumab emtansine (T-DM1) 和 fam-trastuzumab deruxtecan (T-DXd) 的获批，ADC 在乳腺癌中的治疗潜力备受关注。近 30 种用于乳腺癌的 ADC 正在开发中，以推动靶向治疗的发展。在这篇综述中，我们总结了 ADC 的现有和新兴药物和靶点。还总结了 ADC 的结构和发展历史。此外，还回顾了该领域面临的挑战和未来的发展方向，为使用 ADC 治疗乳腺癌的新方法提供了见解。
抗体-药物偶联物的耐药机制
摘要：过去几十年来，随着单克隆抗体、免疫检查点抑制剂、双特异性抗体和创新型 T 细胞疗法的出现，癌症患者的治疗发生了巨大变化。抗体-药物偶联物 (ADC) 也彻底改变了癌症的治疗。多种 ADC 已获批用于血液学和临床肿瘤学，例如用于治疗转移性乳腺癌的曲妥珠单抗 emtansine (T-DM1)、曲妥珠单抗 deruxtecan (T-DXd) 和 sacituzumab govitecan (SG) 以及用于治疗尿路上皮癌的 enfortumab vedotin (EV)。由于不同机制导致的耐药性出现限制了 ADC 的疗效，例如抗原相关耐药性、内化失败、溶酶体功能受损和其他机制。在本综述中，我们总结了促成 T-DM1、T-DXd、SG 和 EV 获批的临床数据。我们还讨论了 ADC 的不同耐药机制，以及克服这种耐药的方法，例如双特异性 ADC 以及 ADC 与免疫检查点抑制剂或酪氨酸激酶抑制剂的组合。
我们在治疗癌症的抗体-药物偶联物方面的研发进展到了哪一步？
摘要：癌症，又称恶性肿瘤或赘生物，是全球范围内导致死亡的主要原因。与正常细胞相比，癌细胞的一个显著特征是其细胞膜上经常过度表达蛋白质，例如，人类表皮生长因子受体 2 的过度表达。癌细胞表面特定蛋白质的表达可作为区分正常细胞的标记，并有助于识别癌细胞。一种新兴的抗癌治疗方法——抗体-药物偶联物 (ADC)，利用这一独特特性杀死癌细胞。ADC 由与细胞毒性有效载荷连接的抗体组成，主要针对癌细胞上的抗原。这种设计可以提高将细胞毒素递送到药物靶标的特异性，从而提高药物疗效并减少因脱靶毒性而导致的癌症治疗副作用。目前已开展了大量临床试验来评估这种神奇药物在治疗不同类型癌症方面的安全性和有效性。然而，迄今为止，FDA 仅批准了 12 种 ADC。本综述介绍了 ADC 的原理，并重点介绍了 FDA 已批准的 ADC。此外，本综述还讨论了一些正在进行临床试验的 ADC。还重点介绍了计算技术在解决 ADC 挑战和新抗原靶向癌症疫苗中的应用。尽管 ADC 被视为癌症治疗中很有前途的神奇药物，但毒性、连接子的稳定性、抗体与抗原的特异性等问题仍然是 ADC 开发的挑战。
Site-selective template-directed synthesis of antibody Fc conjugates with concomitant ligand release
window of the product, as illustrated by several studies. 2 – 12 In the ADC eld, site-speci c technologies of all types now domi- nate new ADCs entering into clinical trials. However, the recent work of ImmunoGen comparing homogenous and heteroge- nous ADCs that generate the same metabolites, suggests that site-speci c technologies may not always enhance the phar- macokinetics of the drug and may also detrimentally alter its toxicity pro le. 13 – 15 In fact, several criteria such as the nature of the payload, the linker, the conjugation chemistry, the drug- antibody ratio (DAR), the hydrophobicity of the ADC may have an impact on the in vivo properties of the conjugate, which are for the time being di ffi cult to predict. The large number of upcoming clinical studies of site-speci cally prepared ADCs may help clarifying if there is a single conjugation chemistry that will become of widespread use, or whether other methods will also be applicable. Therefore, developing various technol- ogies is of interest for further progress in the eld. Site-speci c conjugation to an antibody is challenging due to the large number of solvent-exposed nucleophilic amino acids, in particular lysines. Despite this di ffi culty, the eld has been very proli c through developing a wide array of technologies that can be summarized as engineered cysteines, disul de