宫颈癌是全球第二大危害妇女健康的恶性肿瘤,全球宫颈癌的发病率和死亡率持续上升。复发或转移性宫颈癌患者的5年生存率显著降低,现有治疗方法有效率低下、不良反应大,迫切需要新的、有效、耐受性良好的治疗方法。抗体药物偶联物(ADC)是一种新的靶向治疗方式,可以有效杀伤肿瘤细胞。本文旨在概括ADC的组成、研发历史和作用机制,综述ADC在宫颈癌治疗中的研究进展,并对ADC的应用进行总结和展望。
简单总结:对于转移性尿路上皮癌 (UC),使用基于铂的化疗和免疫疗法,而较新的治疗方法如单克隆抗体(例如,派姆单抗)显示出不同的成功率。传统治疗往往无法提供长期反应。对 UC 分子理解的进步导致了靶向治疗,确定了影响治疗反应的六个 UC 亚类。有前景的药物包括成纤维细胞生长因子受体抑制剂厄达替尼和抗体-药物偶联物 (ADC)。ADC 代表了 UC 治疗的重大进步,使用与细胞毒性剂相关的单克隆抗体来靶向癌细胞。UC 适合 ADC 治疗,因为其抗原表达高,可增强疗效并降低全身毒性。尽管有免疫检查点抑制剂,但晚期 UC 进展迅速,存活率低。值得注意的 ADC 包括 enfortumab vedotin,单独使用和与派姆单抗联合使用均有效,以及 sacituzumab govitecan,在研究中显示出有效性。本综述涵盖了 ADC 机制、单一疗法和联合疗法、耐药性和未来前景,强调了 ADC 在治疗 UC 中的重要作用。
引言癌症治疗剂中抗体 - 药物结合物(ADC)的出现已将治疗局势从常规化学疗法转变为更具针对性的方法。而不是施用未结合的细胞毒性药物来破坏所有迅速分裂的细胞,而是建立在更量身定制的设计上,选择性地靶向具有较低全身毒性和改善益处 - 风险比率的肿瘤细胞。1,2与全身化学疗法一样,使用了细胞毒性有效载荷,但通过与单克隆抗体(MAB)的化学连接到癌细胞更适合癌细胞。正如关于ADC作用的生物学机制的部分所述,通过将MAB的药代动力学特征和特定的结合特性与细胞杀死剂的细胞毒性效力相结合,从而实现了临床功效。
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方法 将化疗药物输送到其预期的作用部位,特别是通过所谓的抗体-药物偶联物 (ADC) 输送到肿瘤细胞,可能有助于减少副作用并改善晚期复发性癌症患者的治疗效果,这些患者的治疗选择有限。与传统化疗不同,ADC 旨在以有针对性的方式治疗癌症。
在过去的15年中,随着突变的发现以及新的靶向疗法和免疫检查点抑制剂的发展,非小细胞肺癌(NSCLC)治疗发生了变化。表皮生长因子受体(EGFR)是NSCLC中的第一个突变,该突变在2013年获得了FDA批准的药物。osimertinib是第三代酪氨酸激酶抑制剂,被批准为晚期NSCLC的第一线治疗,并在切除的IB-IIIA阶段的辅助设置中被批准。However, resistance to osimertinib is inevitably an issue, and thus patterns of resistance to EGFR -mutated NSCLC have been studied, including MET ampli fi cation, EGFR C797X-acquired mutation, human epidermal growth factor 2 (HER2) ampli fi cation, and transformation to small cell and squamous cell lung cancer.EGFR TKI进展后,EGFR渗透的NSCLC的当前管理目前受到化学疗法和放射疗法的限制,有时与Osimertinib的持续结合在一起。抗体 - 药物缀合物(ADC)由与细胞毒性药物相关的单克隆抗体组成,并且是NSCLC中越来越流行的药物类别。Trastuzumab Deruxtecan在HER2-Mutated NSCLC中获得了加速FDA的批准。ADC提供了一种可能的解决方案,以找到可以绕过细胞内电阻机制的新处理。在这篇评论文章中,我们总结了ADC和ADC的机制和EGFR被渗透的NSCLC的机制,其中包括满足放大的目标,HER3,Trop2和EGFR,以及其他ADC目标,以及其他在NSCLC中进行调查的ADC目标,并讨论了未来与ADC的方向。
2022 年 1 月 4 日在线提供抗体-药物偶联物 (ADC) 是一类相对较新的抗癌药物,其首次出现大约是在二十年前,但近年来,随着单克隆抗体抗癌免疫疗法的成功,人们对其重新产生了兴趣。事实上,ADC 将单克隆抗体的选择性与化疗剂 (有效载荷) 的细胞杀伤特性结合在一起,并通过适当的连接子结合在一起。抗体部分靶向由肿瘤细胞和/或肿瘤微环境细胞表达的特定细胞表面抗原,并充当在肿瘤块内递送细胞毒性有效载荷的载体。尽管在选择性和效力方面具有优势,但 ADC 的开发并非没有挑战,因为:i) 当靶抗原并非完全由癌细胞表达时,肿瘤选择性低;ii) 由于连接子不稳定,细胞毒药物过早释放到血液中; iii) 肿瘤对有效载荷产生耐药机制。与未结合的细胞毒性药物相比,所有这些因素都可能导致疗效不佳和/或安全性没有改善。尽管如此,抗体的开发被设计为在肿瘤中被激活之前保持惰性(例如,抗体在内化后或在肿瘤微环境的酸性条件下被蛋白水解激活),以及创新靶点和细胞毒性或免疫调节有效载荷的发现,使得设计出有望具有改进治疗特性的下一代 ADC 成为可能。本综述概述了已批准的 ADC、相关优势和局限性,以及目前正在进行临床研究的 ADC 利用的新靶点。© 2022 Elsevier Inc. 保留所有权利。
摘要:近年来,抗体 - 药物结合物(ADC)的临床发育已获得动力,这些药物正在逐渐进入前线方案,以进行小儿急性白血病。ADC由可裂解的连接器附着在细胞毒性有效载荷上的单克隆抗体组成。这种结构允许直接将高度细胞毒性剂传递到白血病细胞,导致细胞死亡,并避免过度的肿瘤外毒性。在B细胞急性淋巴细胞白血病(所有)爆炸和快速内在化的能力上,CD22成为ADC的理想目标。ionuzumab ozogamicin,与Calicheamicin相关的抗CD22抗体导致复发/难治性B-all患者的完全缓解率为60–80%。在急性髓样白血病(AML)中,靶向gemtuzumab ozogamicin的CD33表现出适度的生存改善,并且是当前在美国唯一获得DE NOVO AML儿科患者的ADC。在临床上开发并测试了其他几个ADC的白血病,但迄今为止取得了有限的成功。寻求其他白血病特异性靶标以及ADC结构和特定城市的优化正在不断努力改善其治疗窗口。本评论提供了急性白血病中ADC的全面概述,重点是儿科所有和AML。
在过去十年中,抗体-药物偶联物 (ADC) 已成为癌症患者的重要且经过验证的治疗方式。在这里,我们介绍了一种独特的基于 Sortase 介导的抗体偶联 (SMAC-Technology TM ) 的下一代 ADC 平台,该平台可产生非常均质和稳定的药物偶联物,其系统性有限,但具有强大的抗肿瘤活性。使用的高效有效载荷是 PNU-EDA,它是蒽环类 PNU- 159682 的专有衍生物。我们基于 PNU-EDA 的 ADC 不仅可以诱导靶细胞中的 DNA 损伤,而且重要的是还可以触发免疫原性细胞死亡,从而刺激抗肿瘤免疫,提供尚未开发的联合潜力 (D'Amico L et al, 2019)。基于 SMAC-Technology TM 平台的 ADC 目前正在进行临床开发。在本研究中,我们介绍了一些功能研究,这些研究旨在进一步阐明 ADC 有效载荷 PNU-EDA 的作用方式 (MoA),并调查任何可能限制癌症患者治疗选择的潜在敏感性缺陷。总体而言,我们的筛选和机制研究证实,基于 PNU-EDA 的 ADC 可通过特定的作用方式有效杀死癌细胞,从而为多样化且庞大的癌症患者群体提供极具前景的治疗选择。
根据Globocan 2018数据,在印度被诊断出约110万例新癌症病例。[1]印度死亡率前五名的癌症数字,是西方第二常见的死亡原因。[2]已有几十年了,癌症治疗主要由手术,放射线和化学疗法组成。随着科学技术进步的可用性,新的药物(例如抗体药物共轭物(ADC),单克隆抗体,小分子激酶抑制剂和免疫检查点抑制剂都出现了。常规的细胞毒性疗法通过正常的增殖细胞(例如骨髓,粘膜衬里和毛囊)作用,从而带有某些不需要的毒性。为了避免这些非目标效应,开发了一种新的称为ADC的药物。ADC确保通过单克隆抗体(MAB)和细胞毒性化学疗法部分(有效载荷)的组合确保有针对性的药物递送,这是化学连接器连接的。