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选择的选择：对非小细胞肺癌的变性淋巴瘤激酶抑制剂的不同免疫抑制潜力
简介：在克里唑替尼和alectinib中，已批准了几种肿瘤淋巴瘤激酶（ALK） - 抑制剂（ALKI）（ALKI）用于治疗ALK转移的晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。这迫使医生根据肿瘤的遗传学作用选择最合适的化合物，但也要在毒性和潜在的辅助处理方面选择。可能将靶向疗法与免疫疗法结合或之后，这强调了获得有关这些抑制剂潜在免疫调节作用的详细知识的重要性。我们在这里的目的是1。）确定ALKI是否对人类树突细胞（DC）表现出免疫抑制作用，作为抗原特异性免疫的重要介体和2。）剖析这种免疫抑制在ALKI之间是否有所不同。
抑制 EML4-ALK 细胞模型中的抗凋亡蛋白 BCL2 是治疗非小细胞肺癌的第二个拟议靶点
间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 癌蛋白通过组成性磷酸化激活与细胞增殖和存活相关的信号通路，在非小细胞肺癌 (NSCLC) 中发挥关键作用。虽然一线克唑替尼可以调节磷酸化，但 ALK 基因突变可能导致对 ALK 抑制剂 (ALKi)（如色瑞替尼和阿来替尼）产生耐药性。另一方面，在 NSCLC 中观察到参与细胞死亡调节的蛋白质 BCL2 过度表达，被认为是潜在的治疗靶点。在本研究中，我们建议在 EML4-ALK 细胞模型中抑制 BCL2 作为次要治疗靶点，以克服 ALK 突变引起的耐药性。通过定点诱变产生的四种 Ba/F3 EML4-ALK 细胞模型 (WT、C1156Y、L1196M 和 G1202R) 表现出不同程度的 BCL2 表达。WT 和 G1202R 模型均显示 BCL2 过度表达，而 C1156Y 和 L1196M 模型接近基线水平。我们用选择性 BCL2 抑制剂 ABT-199 处理这些细胞，发现 BCL2 表达高的模型表现出抗性，而表达较低的模型对 BCL2 抑制表现出敏感性。此外，我们使用生物信息学分析表明 ABT-199 不仅靶向 BCL2，而且还与所有 ALK 突变体的活性位点结合，这与 ABT-199 (5.5 μ M) 在体外对 ALK 激酶活性的抑制形成对比。 300nM ABT-199 单独治疗和联合治疗均显著降低了 ALK 磷酸化，这进一步证实了这种相互作用。最后，当 ABT-199 与 ALKi 结合时，我们在 WT 和 G1202R 细胞模型中观察到了广泛的协同作用，而 C1156Y 和 L1196M 模型中表现出有限的协同作用。总之，我们的研究结果表明，ABT-199 与 ALKi 联合靶向 BCL2 可显著降低 Ba/F3 EML4-ALK 细胞模型中的肿瘤细胞存活率。
ALK 融合阳性胃肠道患者的 ALK 抑制剂...
结果 原发肿瘤部位分布如下：5 例（38%）胰腺，3 例（23%）右结肠，胃、十二指肠、直肠、左结肠和胆道各 1 例（8%）。7 例患者（54%）接受阿来替尼治疗，5 例（38%）接受克唑替尼治疗，1 例（8%）接受恩曲替尼治疗。病情进展后，5 例患者（38%）接受了后续 ALKi 治疗，截至数据截止日期，2 例患者仍在接受治疗。12 例可评估患者中，5 例（41%）对一线 ALKi 治疗获得部分缓解，5 例患者（41%）病情稳定，2 例（17%）病情进展。未记录完全缓解。中位随访时间为 39.6 个月（四分位距：19.8-59.5），中位无进展生存期为 5.0 个月（95% CI，3.68 至无反应），中位总生存期为 9.3 个月（95% CI，5.46 至无反应）。
在战略海峡部署声呐浮标和声音监视系统，以支持印度尼西亚群岛国家的水下防御系统
摘要 ：ALKI 水域是印度尼西亚的战略海峡，具有复杂的特性，容易受到外国船只的渗透。目前，印尼海军仍然注重海平面安全，而随着当今技术的进步，许多外国潜艇正在利用水下区域实施跨国犯罪。被利用的水面下的区域是阴影区，有可能成为潜艇的藏身之处。阴影区是一个安全区，其中层的温度和盐度反映了传入声波的传播，因此潜艇可以避免被声纳探测到。本文旨在通过安装声纳浮标和声音监视系统 (SOSUS) 来监视进入印尼领土的外国潜艇的动向，尤其是通过战略海峡，为使用声学层析成像技术提供替代解决方案。本研究采用混合方法，处理受访者问卷中的定量数据，这些数据涉及使用分析网络过程 (ANP) 和检测概率理论方法确定声纳浮标放置坐标的标准和替代方案。为了处理定量数据（阴影区和潜艇探测），研究人员使用抛物线方程法模拟和建模了 SOSUS 的声波传播，该方法使用 MATLAB 和 Act up v.2.2L 工具箱进行处理，并处理来自专家访谈的定性数据以完成定量数据。研究结果表明，获得了声呐浮标的最佳放置优先级和数量。通过关注温度、盐度和声速等水文海洋数据，优化了声波传播模拟。它还通过固定声纳阵列操作的概念获得了 SOSUS 的放置位置和数量，希望能够了解阴影区并检测外国潜艇，以支持印度尼西亚群岛的水下防御系统