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World File Search SystemANPEP
使用肽酶靶向治疗侵袭性骨肉瘤……
摘要背景：转移性高级别骨肉瘤 (HGOS) 的低存活率在过去 30 年里一直停滞不前。本研究旨在探讨氨基肽酶 N (ANPEP) 在 HGOS 进展中的作用，以及一种新型亲脂性肽酶增强细胞毒化合物美法仑氟苯胺 (melflufen) 在 HGOS 中的靶向作用。方法：对公开的基因表达数据集进行荟萃分析，以确定 ANPEP 基因表达对 HGOS 患者无转移存活率的影响。在患者来源的 HGOS 离体模型和细胞系中研究了标准抗肿瘤药物和亲脂性肽酶增强细胞毒结合物美法仑的疗效。比较了美法仑和阿霉素诱导的细胞凋亡和坏死动力学。在体内研究了美法仑的抗肿瘤作用。结果：发现 HGOS 患者诊断活检中 ANPEP 表达升高会显著降低无转移生存率。在药物敏感性试验中，美氟芬在 HGOS 离体样本和细胞系中表现出抗增殖作用，包括对甲氨蝶呤、依托泊苷、阿霉素和 PARP 抑制剂有耐药性的细胞系。此外，用美氟芬处理的 HGOS 细胞显示出快速诱导凋亡，这种敏感性与 ANPEP 的高表达相关。在联合治疗中，美氟芬与阿霉素在杀死 HGOS 细胞方面表现出协同作用。最后，美氟芬在体内表现出抗肿瘤生长和抗转移作用。结论：本研究可能为使用美氟芬作为阿霉素的佐剂来提高转移性 HGOS 的治疗效果铺平道路。
DNA修复激酶ATM调节CD13表达和细胞迁移
从经典上讲，ATM以其在感测双链DNA断裂中的作用而闻名，随后发出了修复信号。ATM的非规范作用包括转录沉默，铁铁作用，自噬和血管生成。通过p38信号传导，由ATM信号传导介导的血管生成已被证明是独立的。独立地，p38信号传导已显示出上调金属蛋白酶表达，包括MMP-2和MMP-9，尽管目前尚不清楚这是否与ATM相关。在这里，我们证明了ATM调节蛋白质水平的氨基肽酶-N（CD13/APN/ANPEP）。使用“ Wildtype”（WT）和敲除（KO）共济失调通过蛋白质印迹通过“ Wildtype”（WT）和基因敲除（KO）共济失调，可以通过蛋白质印迹观察到ATM活性和CD13蛋白表达之间的正相关。用ATM抑制剂（ATMI; KU55933）处理神经母细胞瘤癌细胞sh-Sy5y以及AT-WT细胞时所显示的相同效果。但是，QPCR以及Hu等人的公开可用的RNASEQ数据。（J.Clin。Invest。，2021，131，e139333）表明CD13的mRNA水平没有变化，这表明ATM通过控制蛋白质降解来调节CD13水平。这进一步支持了这样一种观察结果，即与蛋白酶体抑制剂一起孵育导致用ATMI处理的细胞中CD13蛋白水平的恢复。迁移分析显示ATM和CD13抑制作用会损害迁移，在合并时未观察到其他效果。这表明了上皮作用，并且两种蛋白质都可能在影响细胞迁移的相同信号通路中起作用。这项工作表明ATM和CD13之间存在新的功能相互作用，这表明ATM可能会负调节CD13的降解，并随后细胞迁移。