AB-2100旨在治疗复发/难治性的透明细胞肾细胞癌(CCRCC)。它是一种自体集成电路t(ICT)细胞产物,通过将DNA盒子插入T细胞内的安全港基因座中而产生。它旨在使用三种机制在保留健康组织的同时攻击肿瘤:一个逻辑门,需要在肿瘤微环境中存在两种抗原;增强抗肿瘤活性的合成途径激活剂(SPA);和shrnas将其防止免疫抑制。在异种移植模型中测试了这些T细胞功能,以研究逻辑门在解决表达CA9的肿瘤以及PSMA和CA9方面的特异性(因为CAR T细胞设计为可以做到的)。这种方法在克服肿瘤微环境的抑制机制方面已被证明是成功的,并解决了异种移植模型中表达PSMA和CA9的CCRCC。
建议引用引用引文Negrao,Marcelo V; Araujo,Haniel A; Lamberti,朱塞佩;库珀(Alissa J); Akhave,尼尔S;周,滕;卢克(Delasos),卢克(Luke);希克斯(J Kevin); Mihaela Aldea; Minuti,Gabriele;海因斯,雅各比; Aredo,Jacqueline V;丹尼斯,迈克尔·J; Turja的Chakrabarti;斯科特,苏珊C; Bironzo,Paolo; Scheffler,Matthias; Christopoulos,Petros; Stenzinger,阿尔布雷希特;瑞斯(Ries),乔纳森(Jonathan W);金,所以Yeon; Goldberg,Sarah B; Li,Mingjia;王,气;清,Yun; ni,ying;做,Minh Truong;李,理查德;里奇蒂,生活; Aless,Joao Victor;王,王;尊敬,bley;洛伦扎·兰迪; Tseng,Shu-Chi; Nishino,Mizuki; Digumarthy,Subba R; Rinsurirangkakong,Waree; Rinksurongkaw,Vadeerat; Vaporciyan,Ara Ara; Blumenschein,George R;张,江;欧文,德怀特H; Blakely,Collin M;吉安尼斯山; Shu,Catherine A; Bestvina,Christine M;加拉西斯,玛丽娜·奇亚拉(Marina Chiara); Marrone,克里斯汀·A;格雷,贾纳尔·E;帕特尔(Patel),桑迪普·普拉文(Sandip Pravin);卡明斯,艾米·L; Wakelee,Heather A;狼,尤尔根; Scagliotti,Giorgio Vittorio;费德里科·卡普佐(Cappuzzo); Barlesi,Fabrice;桶,松鼠D; Drussky,Leylah;吉本斯,唐·L; Mericbernsam,Funda; Lee,J Jack; Heymach,John V;洪,大卫S;抢劫,丽贝卡(Rebecca); Awad,Mark M;以及Skoulis,Ferdinandos,“高级NSCLC中的合作和KRASG12C抑制剂疗效”(2023年)。教职员工和学生出版物。1423。https:// distalCommons
不同的KRAS变体如何影响体内肿瘤的启动和进展。我们假设KRAS G12D或KRAS G12V突变启动肿瘤形成的能力取决于上下文。AMHR2-CRE小鼠在组织中发育到输卵管,子宫和卵巢中的组织中表达CRE重组酶。我们使用这些小鼠来有条件地表达KRAS G12V/ +或KRAS G12D/ +突变。具有基因型AMHR2-CRE PTEN(FL/ FL)KRAS G12D/ +(G12D小鼠)的小鼠具有异常的卵泡结构,并在18周内开发了低级浆液卵巢癌,其渗透率为100%。相比之下,具有基因型AMHR2-CRE PTEN(FL/ FL)KRAS G12V/ +(G12V小鼠)的小鼠具有正常的卵泡结构,其中约90%的子宫肿瘤具有类似于平滑肌瘤和Leiomyosarcomarcoma的组织学特征多样的组织学特征。颗粒细胞肿瘤也在G12V小鼠中发展。 使用RNA测序和反相蛋白阵列分析鉴定出G12D和G12V小鼠子宫组织中细胞信号途径的差异。 我们发现CTNNB1,IL1A,IL1B,TNF,TGFB1,APP和IL6在G12V小鼠中的活性高于G12D小鼠。 这些小鼠模型将有助于研究由KRAS G12V/ +或KRAS G12D/ +突变驱动的信号传导途径的差异,以帮助开发针对特定的KRAS突变变体的靶向疗法。 由KRAS G12V/ +突变驱动的我们的平滑肌瘤模型也将有助于解密从平滑肌瘤到平滑肌肉瘤的恶性发展。颗粒细胞肿瘤也在G12V小鼠中发展。使用RNA测序和反相蛋白阵列分析鉴定出G12D和G12V小鼠子宫组织中细胞信号途径的差异。我们发现CTNNB1,IL1A,IL1B,TNF,TGFB1,APP和IL6在G12V小鼠中的活性高于G12D小鼠。这些小鼠模型将有助于研究由KRAS G12V/ +或KRAS G12D/ +突变驱动的信号传导途径的差异,以帮助开发针对特定的KRAS突变变体的靶向疗法。由KRAS G12V/ +突变驱动的我们的平滑肌瘤模型也将有助于解密从平滑肌瘤到平滑肌肉瘤的恶性发展。
提高对KRAS G12C靶向疗法的抗肿瘤反应的抽象努力从利用组合方法中受益。在这里,我们将SOS1-KRAS相互作用抑制剂BI-3406诱导的抗肿瘤反应与KRAS G12C抑制剂(KRAS G12C I)与KRAS G12C i单独或与SHP2或EGFR抑制剂合并的抗肿瘤反应。在肺癌和结直肠癌(CRC)模型中,BI-3406加上KRAS G12C I诱导抗肿瘤反应比单独使用KRAS G12C I观察到的抗肿瘤反应更强,并且与其他组合相比。这种增强的抗肿瘤反应与RAS-MAPK信号的更强,更扩展的抑制作用有关。重要的是,BI-3406加KRAS G12C I治疗延迟了CRC和肺癌模型中获得的Adagrasib耐药性的出现,并且与KRAS G12C I-抗性CRC模型中抗增殖活性的重新建立有关。我们的发现位置KRAS G12C加SOS1抑制疗法是治疗KRAS G12C肿瘤的有前途的策略,以及解决对KRAS G12C I的获得性抗性。
RAS基因中的致癌突变,例如KRAS G12D或NRAS G12D,在活性状态下捕获RAS,并通过MX1CRE在骨髓中诱导时引起骨髓增生性疾病和T细胞白血病(T-ALL)。RAS交换因子RASGRP1在T-ALL患者中经常过表达。在T-ALL细胞系中,RASGRP1的过表达增加了通过RASGTP/ RASGDP循环的磁通量。在这里,我们在小儿T-ALL中扩展了RASGRP1的表达调查,并生成了跨到MX1CRE的Rolorig小鼠模型,以确定原代造血细胞中诱导的RASGRP1过表达的后果。rasGRP1过表达的GFP阳性细胞胜过野生型细胞,并随着时间的流逝而主导了外周血室。RASGRP1的过表达赋予功能收益的菌落形成特性,属于含有有限生长因子的培养基中的骨髓祖细胞。RASGRP1的过表达增强了骨髓中的基线MTOR-S6信号传导,但不能增强体外细胞因子诱导的信号。与这些机械性发现一致,HRASGRP1-IRES-EGFP增强了茎和祖细胞的适应性,但仅在天然造血的背景下。RASGRP1的过表达与KRAS G12D或NRAS G12D不同,并不会自行引起急性白血病,而白血病病毒插入频率预测RASGRP1过表达可以有效地与许多其他基因的病变一起引起急性T细胞白血病。
研究人员开发了一种特殊的测试方法,称为邻近连接试验,以测量 RAS 和 RAF 在癌细胞内相互作用的频率。他们的结果表明,RAS-RAF 相互作用较强的肿瘤也具有更高水平的活性 RAS 信号传导,这与对 KRASG12C 抑制剂的更好反应有关。
ASG的愿景是培养一个繁荣与和平的非洲,以目的驱动的领导者具有推动所有人可持续发展的心态,知识和技能。使命是通过提供创新的公共政策教育,尖端研究和政策参与平台来培养领导人来推动非洲的可持续发展,从而促进了针对非洲大陆独特价值观和机遇量身定制的变革性治理。
Adjusted EBITDA $ 91.0 $ 95.0 Adjusted Net Income(3) $ 40.2 $ 43.1 Adjusted Net Income per diluted share(3) $ 0.91 $ 0.97 Adjusted EBITDA margin 9.6% 9.8% ___________ (1) Includes non-cash expenses totaling $24.5 million, comprised of: (i) $14.1 million of stock-based compensation, (ii) $7.9 million of折旧,(iii)250万美元的摊销与基于云的资本化应用程序实施成本有关。(2)在与基于股票的薪酬有关的任何超额税收优惠之前的估计有效税率。(3)不包括“无限期无形资产的现金税”。这些储蓄每季度总计850万美元,或每股稀释股的0.19美元,代表了ASGN从商誉和商标摊销中获得的税收减免的好处。
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1 癌症分子机制项目,癌症研究中心 (CIC),CSIC-萨拉曼卡大学,萨拉曼卡,西班牙 2 生物医学研究所 (IRB 巴塞罗那),巴塞罗那科学技术研究所 (BIST),西班牙巴塞罗那 3 癌症转化和临床研究项目,CSIC-大学癌症研究中心 (CIC)萨拉曼卡,萨拉曼卡,西班牙 4 纳瓦拉大学,应用医学研究中心,实体瘤项目,潘普洛纳,西班牙 5 肿瘤与发育生物学实验室 (LBTD),GIGA-Cancer,列日大学,列日,比利时 6 动物实验服务,萨拉曼卡大学,萨拉曼卡,西班牙 7 分子生物技术和健康科学系,大学分子生物技术中心都灵,都灵,意大利 8 采购计划,加泰罗尼亚肿瘤研究所 (ICO),L'Hospitalet de Llobregat,巴塞罗那,西班牙 9 Departament de Química Inorgànica i Orgànica,Universitat de Barcelona,巴塞罗那,西班牙 # 共同第一作者 * 共同通讯作者:d.santamaria@usal.es & cristina.mayor-ruiz@irbbarcelona.org