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使用多激酶抑制剂 TG02 靶向非典型畸胎瘤样横纹肌瘤中的细胞周期蛋白依赖性激酶
目的非典型畸胎样横纹肌样瘤 (ATRT) 是一种侵袭性儿童脑肿瘤，目前尚无标准治疗方法，估计患者中位生存期为 12 至 18 个月。先前的基因分析表明，细胞周期蛋白 D1 和 zeste 同源物增强子 2 (EZH2)（一种与许多癌症有关的组蛋白甲基转移酶）是 ATRT 致瘤性的关键驱动因素。由于 EZH2 和细胞周期蛋白 D1 的作用由多种细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 促进，作者试图研究使用多 CDK 抑制剂 TG02 靶向 ATRT 中的 CDK 的潜在治疗效果。方法选择人类 ATRT 细胞系 BT12、BT37、CHLA05 和 CHLA06 进行研究。分别通过 Cell Counting Kit-8 测定、细胞计数、克隆形成测定和流式细胞术评估 TG02 对细胞活力、增殖、克隆形成和凋亡的影响。使用类似的方法确定 TG02 与放射治疗 (RT) 或顺铂联合治疗的效果。使用 CompuSyn 软件计算 TG02-顺铂联合治疗的协同指数。结果观察到 TG02 通过限制细胞增殖和克隆形成以及诱导细胞凋亡来显著抑制 ATRT 细胞体外生长。 TG02 以剂量依赖性方式抑制 ATRT 细胞增殖并降低细胞活力，半最大有效浓度 (EC 50 ) 值为纳摩尔 (BT12, 207.0 nM；BT37, 127.8 nM；CHLA05, 29.7 nM；CHLA06, 18.7 nM)。TG02 (150 nM) 在治疗后 72 小时显著增加了 ATRT 细胞凋亡的比例 (TG02 8.50% vs 对照组 1.52% BT12 细胞凋亡，p < 0.0001；TG02 70.07% vs 对照组 15.36%，p < 0.0001)。联合治疗研究表明，TG02 在 ATRT 细胞中是一种有效的放射增敏剂（BT12 存活率，RT 51.2% vs RT + TG02 21.7%）。最后，CompuSyn 分析表明，TG02 在几乎所有治疗剂量下都与顺铂协同作用于 ATRT 细胞。这些发现在涵盖 ATRT 所有三个分子亚群的细胞系中是一致的。结论本研究结果证实，TG02 是一种有效的体外 ATRT 治疗剂。鉴于缺乏针对 ATRT 的标准疗法，这些发现有助于满足尚未满足的需求，并支持进一步研究 TG02 作为这种致命疾病患者的潜在治疗选择。
癌症
非典型的畸形型牙龈肿瘤（ATRTS）是主要影响婴儿和幼儿的中枢神经系统肿瘤之一。它们是快速增长的侵入性肿瘤，具有高度的CSF传播倾向。ATRT存在当前治疗适中的高病死亡率。基于遗传和DNA甲基化状态和转录组曲线，ATRT进一步分为三个不同的分子亚组：Atrt-SHH，ATRT-TYR和ATRT-MYC。本期特刊将重点介绍ATRT的生物学理解和临床管理的最新进展，并源自临床前，翻译和/或临床研究。将包括创新诊断方式（分子和成像）的结果。鼓励病例序列或多中心小组研究结果的描述，以更好地了解这些肿瘤的临床行为。欢迎进行切除的晚期手术技术以及包括新型分子靶向疗法和/或免疫疗法的辅助治疗。
人工智能平台 RADR® 有助于……
在过去十年中，下一代测序和组学技术已成为医学和药物发现不可或缺的工具。这些技术导致公开数据激增，而由于缺乏生物信息学专业知识和分析大量数据的工具，这些数据往往未得到充分利用。在这里，我们展示了应用两个新型计算平台的强大功能，即 NCI 的 CellMiner 交叉数据库和 Lantern Pharma 的专有人工智能 (AI) 和机器学习 (ML) RADR ® 平台，以确定酰基富烯衍生药物 LP-100 (Irofulven) 和 LP-184 的生物学见解和潜在的新靶向适应症。在 CellMinerCDB 中对这两种药物的多组学数据进行分析，发现了它们的作用机制、每种药物独特富集的基因集以及这些药物与现有 DNA 烷化剂的不同之处。 CellMinerCDB 的数据表明，LP-184 和 LP- 100 预计对染色质重塑缺陷的癌症有效，例如极为罕见且致命的儿童癌症非典型畸胎样横纹肌样瘤 (ATRT)。随后利用 Lantern 的 AI 和 ML RADR ® 平台构建模型，通过计算机模拟测试 LP-184 是否对 ATRT 患者有效。通过计算机模拟，RADR ® 有助于预测 ATRT 确实对 LP-184 敏感，然后在体外和体内进行验证。应用计算工具和 AI（如 CellMinerCDB 和 RADR ®）是针对 ATRT 等罕见癌症进行药物发现的新颖且有效的转化方法。
自噬在儿童脑肿瘤中的作用的最新进展
摘要：自噬是真核细胞中发生的一种降解过程，以维持体内平衡和细胞存活。在营养缺乏、缺氧或给药等应激条件下，自噬被诱导以抵消可能导致细胞死亡的途径。在癌症中，自噬起着矛盾的作用，既充当肿瘤抑制因子（通过清除细胞中受损的细胞器并抑制炎症，或者通过促进基因组稳定性和肿瘤适应性反应），又充当促生存机制以保护细胞免受化疗等应激的影响。神经源性儿科实体瘤代表了各种儿童癌症，具有独特的解剖位置、细胞来源和临床表现。这些肿瘤是儿童发病和死亡的主要原因，新的分子诊断和治疗方法对于延长生存期和降低发病率是必不可少的。本文回顾了我们对自噬调节如何在儿童脑肿瘤实验模型中表现出抗肿瘤特性的理解进展，这些脑肿瘤包括髓母细胞瘤 (MB)、室管膜瘤 (EPN)、儿童低级别和高级别胶质瘤 (LGG、HGG)、非典型畸胎瘤/横纹肌样瘤 (ATRT) 和视网膜母细胞瘤 (RB)。我们还从临床角度讨论了针对自噬如何与这些特定的儿童肿瘤相关。