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雄激素受体抑制剂恩杂鲁胺与 CDK4/6 抑制剂瑞博西尼联合用于治疗三阴性乳腺癌细胞
三阴性乳腺癌 (TNBC) 是一种侵袭性乳腺癌 (BC) 亚型，目前缺乏特异性治疗选择。因此，化疗仍然是主要治疗方法，开发新靶点是临床研究的首要重点。雄激素受体 (AR) 已成为 TNBC 亚型的治疗靶点，各种临床研究都显示出显著的临床益处。大量研究表明，癌症与细胞周期机制成分的变化有关。尽管细胞周期依赖性激酶 (CDK) 4/6 抑制剂可成功治疗 ER 阳性 BC，但它们对 TNBC 患者的治疗无益。我们研究了在 AR 阳性 TNBC 细胞系中联合使用 CDK4/6 抑制剂 (ribociclib) 和 AR 抑制剂 (enzalutamide) 的可能性。Ribociclib 在 TNBC 细胞中表现出抑制作用。此外，我们发现恩杂鲁胺降低了 AR 阳性细胞的细胞迁移/侵袭、克隆形成能力、细胞周期进程和细胞生长。恩杂鲁胺疗法可增强瑞博西尼对 AR + TNBC 细胞的细胞抑制作用。此外，与单独使用每种疗法相比，AR 和 CDK4/6 的双重抑制在 AR + TNBC 模型中表现出协同作用。
校正：DNA拓扑异构酶II的催化抑制剂II抑制雄激素受体信号传导和前列腺癌进展
纠正了本文：Oncotarget在本文中调查了对重复图像的担忧。在图3中，面板3D中的小管蛋白带是面板3C中H3带的重复。此外，肌动蛋白频带是早期文章的图4C所示的重复，其中包括两位与Oncotarget论文共同的作者[1]。我们还发现了补充图1（三种Lancap细胞系的AR-V7 Western印迹）在[1]的图7C中与WB带重叠。这两篇文章的对应作者Xuesen Dong博士都说：“这些错误的原因是Haolong Li博士同时一直在研究两份出版物（Oncotarget和Cell and Cell and Death and Disey）。每个项目都涉及大量的蛋白质印迹测定；负载控件的所有图像看起来非常相似，并且很容易放错位置。无论如何，这些小错误并没有影响我们得出的结论。”作者提供了原始的Western印迹，上面有校正数字的日期邮票，并指出图3a肌动蛋白（2 h处理），图3D小管蛋白（第二个面板，293T细胞，用质粒编码AR（F876L）转染的293T细胞（F876L）和补充图1 AR-V7 Blot在图组合过程中被放错了。 使用原始数据获得的校正图3和补充图1如下所示。 作者声明这些更正不会改变本文的结果或结论。使用原始数据获得的校正图3和补充图1如下所示。作者声明这些更正不会改变本文的结果或结论。
腔内雄激素受体的分子分析揭示乳腺癌的激活途径和潜在治疗靶点
使用市售面板对两家当地机构随访的 LAR 乳腺癌患者队列进行下一代测序分析。接下来，我们使用生物信息学工具来识别参与 LAR 发病机制的信号通路并寻找潜在的可靶向的改变。结果：该研究纳入了 8 名患者。在我们的队列中，我们发现 15 个基因中有 26 个已知基因变异 (KGA)，59 个基因中有 64 个意义不明的变异 (VUS)。最常见的 KGA 是 PIK3CA、HER2、PTEN 和 TP53 中的单核苷酸变异。在 VUS 中，CBFB、EP300、GRP124、MAP3K1、RANBP2 和 TSC2 代表反复改变的基因。我们确定了五条参与 LAR 乳腺癌发病机制的信号通路 (MAPK、PI3K/AKT、TP53、细胞凋亡和血管生成)。包括 PIK3CA、ERBB2 和 PI3K/AKT/mTOR 信号传导在内的几种改变都可能是靶向的。结论：我们的研究结果证实了 PI3K/AKT/mTOR 信号传导在 LAR 乳腺癌发病机制中的作用，并表明针对该通路以及 ERBB2 突变可能代表一种额外的治疗策略，值得在更大规模的研究中进一步探索。
针对雄激素受体无序转录激活域的小分子诱导折叠螺旋状态的形成
Cα HN N C' Cβ 无偏 Tau-5 R2_R3 MD 集合 RMSD (ppm) 0.47 0.23 1.06 0.45 0.37 相关性 0.991 -0.558 0.954 0.915 1.000 Cα 重加权最大熵 Tau-5 R2_R3 集合 RMSD (ppm) 0.29 0.21 0.88 0.38 0.33 相关性 0.997 -0.312 0.968 0.934 1.000 表 1. 使用 a99SB- disp 力场对 Tau-5 R2_R3 进行 74μs 无偏 REST2 MD 模拟的 300K 副本以及最大熵计算和实验 NMR 化学位移之间的一致性使用 Cα NMR 化学位移作为约束得出的重加权集合。化学位移使用 SPARTA+ 57 计算。EPI-7170 对 Tau-5 R2_R3 的亲和力高于 EPI-002。
RUNX1 受雄激素受体调控，促进三阴性乳腺癌的癌症干标志物和化疗耐药性
。CC-BY 4.0 国际许可证永久有效。它是在预印本（未经同行评审认证）下提供的，作者/资助者已授予 bioRxiv 许可，可以在该版本中显示预印本。版权持有者于 2022 年 11 月 12 日发布了此版本。；https://doi.org/10.1101/2022.11.12.516193 doi：bioRxiv 预印本
lectectin-3与前列腺癌中的雄激素受体信号传导调节有关肿瘤进展和对抗雄激素药物的抗性
摘要。背景：与cast割的前列腺癌（CRPC）相关的死亡正在全球增加。因此，澄清激素相关肿瘤进展的机制和对抗雄激素药物的抗性对于制定适当治疗CRPC的策略是有用的。Galectin-3已显示通过调节肿瘤增殖，血管生成和凋亡，与多种癌症类型的肿瘤进展相关。材料和方法：我们使用XCelligence系统检查了肿瘤细胞的侵袭和迁移。对照LNCAP和半表达LNCAP（LNCAP-GAL-3）细胞用5％的木炭剥离血清培养雄激素耗尽的培养基。细胞单独使用或没有二氢睾丸激素或与MDV3100和Bicalutamide结合处理24小时；然后通过微阵列分析分析基因谱，并通过定量实时聚合酶链反应（QRT-PCR）确认mRNA表达。我们在小鼠模型中使用球体和异种移植肿瘤生长评估了肿瘤的生长。结果：与对照LNCAP细胞相比，在体外，LNCAP-GAL-3细胞以雄激素独立的方式促进了细胞迁移和侵袭。Galectin-3还增强了与锚定的生长和异种移植肿瘤的生长，即使在cast割后也可以增强。重要的是，Galectin-3大大增强了雄激素受体（AR）的转录活性，尤其是在用二氢睾丸激素治疗时。在微阵列和QRT-PCR分析中，Galectin-3增加了
血浆游离 DNA 中的 5-羟甲基胞嘧啶测序可识别出对雄激素依赖性前列腺癌患者的独特表观基因组特征
血浆游离 DNA 中的 5-羟甲基胞嘧啶测序可识别对雄激素剥夺疗法有耐药性的前列腺癌患者的独特表观基因组特征 李千霞 1,2,* 、黄江青 3,* 、黄沙恩 4 、田一军 1 、黄金勇 1 、Amirreza Bitaraf 1 、董晓伟 3 、Marja T. Nevalanen 5 、Manishkumar Patel 1 、Jodie Wong 1 、张劲松 6 、Brandon J. Manley 6 、Jong Y. Park 7 、Manish Kohli 8 、Elizabeth M. Gore 9 、Deepak Kilari 10,+ 、王亮 1,+ 1. 美国佛罗里达州坦帕市 H. Lee Moffitt 癌症中心和研究中心肿瘤微环境及转移系 2. 华中科技大学同济医院肿瘤科武汉科技大学 3. 美国威斯康星州密尔沃基威斯康星大学 Joseph J. Zilber 公共卫生学院生物统计学系 4. 美国威斯康星州麦迪逊威斯康星大学生物统计学系 5. 美国费城托马斯杰斐逊大学 Sidney Kimmel 癌症中心药理学、生理学和癌症生物学系 6. 美国佛罗里达州坦帕 H. Lee Moffitt 癌症中心和研究所泌尿生殖肿瘤学系 7. 美国佛罗里达州坦帕 H. Lee Moffitt 癌症中心和研究所癌症流行病学系 8. 美国犹他州盐湖城犹他大学亨茨曼癌症中心内科系肿瘤学分部 9. 美国威斯康星州密尔沃基威斯康星医学院放射肿瘤学系 10. 美国威斯康星州密尔沃基威斯康星医学院肿瘤学分部 * 同等贡献(QL 和 CC.H.) + 通讯作者 Liang Wang，医学博士，哲学博士 肿瘤微环境和转移系 莫菲特癌症中心 12902 USF Magnolia Drive Tampa, FL 33612, USA 电子邮件：liang.wang@moffitt.org Deepak Kilari，医学博士 威斯康星医学院肿瘤学系 9200 W. Wisconsin Ave Milwaukee, WI 53226, USA 电子邮件：dkilari@mcw.edu 标题：cfDNA 中的 5hmC 特征可预测对 ADT 的早期耐药性
5-羟基甲环胞嘧啶在无血浆细胞DNA中的测序鉴定了前列腺癌患者的独特表观基因组特征
结果和局限性：5hmc-sequesting的平均每样本读数为18.6（6.03至4243）的读数为98％（95-99％）可映射率。基线样本比较确定了20例进展患者和35例没有进展的患者的23,433个基因中的1,642个显着的5HMC差异（错误发现率，FDR <0.1）。进展的患者在多个标志性基因集中表现出明显的富集，并作为雄激素反应作为最大的富集基因集（FDR = 1.19E-13）。有趣的是，这种富集是由疾病进展的一组亚组驱动的，其基因组的5HMC高甲基化涉及AR，FOXA1和GRHL2。为了量化这些基因集的整体活性，我们使用整个基因集中基因读数的log2比率的平均值开发了一种基因集活性评分算法。我们发现，这些基因组中的活性得分在该亚组中的进展患者中明显高于其余患者，而不论进展状态如何。此外，这些基因集中的高活性评分与无进展的生存率差有关（p <0.05）。纵向分析表明，在3个月ADT后，该亚组中的活动得分显着降低，但在疾病进展后恢复了高水平。
使用双重 BRG1/BRM（SMARCA4/2）抑制剂 FHD-286 治疗可消除前列腺癌中的肿瘤相关雄激素反应元件 (ARE)
雄激素受体 (AR) 顺反组在前列腺细胞身份的形成中至关重要，而其失调会促进前列腺癌的发展。先驱转录因子 Forkhead box A1 (FOXA1) 已被证明对 AR 募集到雄激素反应元件 (ARE) 至关重要，从而允许对 AR 顺反组进行重新编程，导致前列腺细胞转化。FHD-286 是一种 BRM/BRG1 双 ATPase 抑制剂，目前正在进行 AML 临床试验。在这里，我们表明用 FHD-286 治疗前列腺癌细胞系会导致肿瘤相关 AR 结合位点 (T-ARBS) 处 FOXA1 介导的 ARE 消融。双 ATPase 治疗随后降低了各种致癌 AR 靶基因的表达水平，导致肿瘤细胞活力下降。患者来源的类器官和体内研究均通过显示肿瘤生长减少提供了进一步的验证。令人惊讶的是，抑制 BAF 复合物活性可绕过去势和恩杂鲁胺治疗后常见的 AR 抗性机制，因为含有 AR-V7 剪接变体和神经内分泌类器官的细胞系表现出敏感性。总之，我们的数据说明了通过使用 FHD-286 治疗抑制肿瘤相关 ARE 来治疗 AR 介导的前列腺癌的一种新机制。
四种细胞毒性化合物与血管生成靶蛋白 HIF-1α 和人类雄激素受体相互作用及其 ADMET 特性的计算机模拟研究
摘要背景：癌症是全球重大的公共卫生问题，是心血管疾病之后的第二大死亡原因。因此，本研究旨在从传统上用于治疗癌症的马达加斯加药用植物中识别新的天然化合物。方法：通过分子对接进行计算机模拟分析以模拟配体-蛋白质相互作用，并通过 SwissADME 和 ADMET 网络服务器建立四种研究化合物与血管生成靶蛋白 HIF-1α/乳腺癌 (PDB ID：3KCX) 和人类雄激素受体/前列腺癌 (PDB ID：1E3G) 相互作用的药代动力学特征。结果：对接结果显示，HIF-1α受体与化合物1（1′，4-二羟基-2，3′-二甲基-1，2′-联萘-5，5′，8，8′-四酮：-8.49kcal/mol）相互作用时结合能最好，其次是化合物3[(E)-5，6-二甲基-2-(2-甲基-3-(丙-1-烯基)苯基)-2H-色满：-8.43kcal/mol]、化合物2（6′-乙氧基-1′3′-二羟基-4，6-二甲基-1，2′-联萘-2，5′，8，8′-四酮：-7.80kcal/mol）和化合物4（甲基10-羟基- 2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-十四氢吡啶-2-羧酸酯：-7.63 kcal/mol）。受体 1E3G 对所有测试化合物表现出较差的结合亲和能，能量值高于 -11.99 kcal/mol（共晶）。基于氢键相互作用，配体 1 和 2 对两个蛋白质靶标 3KCX 和 1E3G 均显示出良好的药效团特征。配体 3 不通过氢键与所选受体相互作用。这些植物化合物的药代动力学特征表明它们具有口服活性且安全。我们的团队之前使用色谱和光谱技术 (LC/MS/NMR) 分离了它们并阐明了它们的化学结构。结论：配体 1 和 2 可被视为热门药物，因为除了它们与受体的热力学稳定性之外，它们还表现出良好的药代动力学特征，因此可用作乳腺癌和前列腺癌的替代疗法。这项研究为开发新的、经济高效且安全的植物性天然抗癌药物提供了巨大的潜力。