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proprotein转化酶枯草蛋白/KEXIN 9型抑制
在仅12年的时间内发现了前蛋白转化酶枯草蛋白/Kexin型9型（PCSK9）及其转化为批准的治疗靶标，这突出了如何将遗传学见解用于智能治疗创新。1–3旅程始于2003年，当时Abifadel等人。发现了一群具有常染色体显性高胆固醇血症的法国人，在典型家族性高胆固醇基因中没有突变（例如，LDL受体[LDLR]和载脂蛋白B100 [APOB]）。4后来发现这些人在PCSK9中具有功能突变，现在被理解为胆固醇稳态的关键调节剂。4作为PCSK9功能增益突变导致LDL胆固醇（LDL-C）的惊人升高，可以想象PCSK9中的功能损失（LOF）突变会导致LDL-C水平很低。 Cohen和Hobbs在达拉斯心脏研究中调查了这一假设，通过对LDL-C非常低（定义为<58 mg/dl）的PCSK9进行测序。5研究者发现，那些无义突变（Y142X和C679X）导致PCSK9 LOF的人将LDL-C降低40％。5在ARIC队列中也进行了类似的研究，其中PCSK9（Y142X和C679X）中的无意义LOF突变在2.6％的黑人参与者中发现，PCSK9（R46L）的序列变化发生在3.2％的白人参与者中，对应于LDL-C-C的3.2％，相对于LDL-C降低了28％和15％的相应。6此外，这些中等的LDL-C中的这些适度减少转化为黑色和
evkeeza®（evinacumab-dgnb）
进行初始治疗，所有以下所有方法：o诊断HOFH或与脂质专家（例如心脏病专家，内分泌学家，脂质专家/脂质学家）在HOFH管理方面经历的； o基于以下一项确认HOFH诊断：提交医疗记录（例如图表注释，实验室值），确认了LDLR，APOB，PCSK9或LDLRAP1基因基因座的两个突变等位基因的遗传确认；或以下两项： - 预处理LDL-C大于400 mg/dl，以及 - 以下一个：•10岁之前的Xanthoma；或•父母双方的杂合家族性高胆固醇血症（HEFH）的证据，以及以下一个：患者年龄少于10岁；或患者尽管两者都无法实现<100 mg/dl的LDL-C目标： - 以下一项（有关Medicare评论，请参阅CMS部分*）：•目前对患者进行最大耐受性他汀类药物治疗以及Ezetimibe的治疗；或•患者无法忍受他汀类药物疗法，这是由以下无法忍受和持续的一种（即超过2周）的症状所证明的：o肌痛[没有肌酸激酶（CK）升高的肌肉症状]；或o肌炎（CK高度的肌肉症状<正常[ULN]的上限10倍）；或o患者在病历中记录的所有他汀类药物的禁忌症；或o患者患有横纹肌溶解或肌肉症状，毒ck高度> 10倍ULN，并且 - 以下一项（有关Medicare评论，请参阅CMS部分*）：•患者已接受PCSK9治疗或对PCSK9治疗没有反应；或
心血管疾病风险评估 AHS – G2050
• 有过早发生 ASCVD 的家族史（男性，年龄 <55 岁；女性，年龄 <65 岁） • 原发性高胆固醇血症（LDL-C，160-189 mg/dL [4.1-4.8 mmol/L]；非 HDL-C 190–219 mg/dL [4.9–5.6 mmol/L]）• 代谢综合征（腰围增加、甘油三酯升高 [>150 mg/dL]、血压升高、血糖升高和低 HDL-C [男性 <40 mg/dL；女性 <50 mg/dL] 是因素；3 个因素加起来即可诊断）• 慢性肾脏疾病（eGFR 15–59 mL/min/1.73 m2，有或无白蛋白尿；未接受透析或肾移植治疗）• 慢性炎症性疾病，如牛皮癣、RA 或 HIV/AIDS • 过早绝经史（40 岁之前）和妊娠相关疾病史，这些疾病会增加后期 ASCVD 风险，如先兆子痫 • 高危种族/民族（例如南亚裔）• 脂质/生物标志物：与ASCVD 风险 • 持续升高的原发性高甘油三酯血症 (≥175 mg/dL) • 高敏 C 反应蛋白升高 (≥2.0 mg/L) • Lp(a) 升高：测量的相对指征是过早发生 ASCVD 的家族史。Lp(a) ≥50 mg/dL 或 ≥125 nmol/L 构成风险增强因素，尤其是在较高水平的 Lp(a) 下 • apoB 升高 ≥130 mg/dL：测量的相对指征是甘油三酯 ≥200 mg/dL。水平≥130 mg/dL 对应于 LDL-C ≥160 mg/dL 并构成风险增强因素 • ABI <0.9
空间转录组学揭示了HBSAG损失患者的转录活性乙型肝炎病毒整合程度较低
抽象的客观丙型肝炎病毒（HBV）可以整合到感染的肝细胞的染色体中，从而有助于丙型肝炎表面抗原（HBSAG）和肝癌发生。在这项研究中，我们旨在探讨转录活性的HBV整合事件是否在慢性HBV感染的不同阶段中遍布整个肝组织，尤其是在HBSAG损失患者中。设计，我们构建了来自18个慢性HBV感染患者的13个059组织斑点的肝活检的高分辨率空间转录组，以分析转录活性病毒整合事件的发生和相对分布。进行了免疫组织化学，以评估HBSAG和HBV核心抗原的表达。通过实时qPCR定量肝内共价闭合圆形DNA（CCCDNA）水平。结果空间转录组测序鉴定出所有患者的肝组织斑点的存在1354个病毒宿主嵌合读数（13 059中的1026个），包括三名HBSAG丧失患者。这些HBV积分位点被随机分布在染色体上，可以定位于参与肝癌发生的宿主基因，例如Alb，Clu和ApoB。接受或接受过抗病毒治疗的患者的含病毒整合点的百分比明显较低，而嵌合读数的百分比明显少于没有治疗的患者。肝内CCCDNA水平与病毒整合事件很好地相关。结论在慢性HBV感染的患者的不同阶段，包括HBSAG损失患者，发生了转录活跃的HBV整合。抗病毒治疗与转录活性病毒整合的数量和程度降低有关，这意味着早期治疗干预措施可能会进一步减少病毒整合事件的数量。
蛋白质合成流图
蛋白质合成是在所有生物体中发生的重要细胞过程，涉及蛋白质的产生。此复杂的过程由两个阶段组成：转录和翻译。转录发生在细胞核内，DNA充当产生信使RNA的模板（mRNA）。mRNA然后传播到细胞质的核糖体，这是翻译的位置。在这里，mRNA携带的遗传信息被解码以合成多肽链。**转录**是蛋白质合成的初始阶段，其中DNA的遗传密码被转录为mRNA。当RNA聚合酶附着在基因的启动子序列上时，此过程就开始了，促使DNA放松。酶然后读取DNA碱基并组装互补的mRNA链。用作模板的DNA链被称为模板或反义链，而其对应物是非编码或感官链。新形成的mRNA链反射了编码DNA链，尿嘧啶代替了胸腺素。**处理mRNA **涉及新合成的mRNA的进一步细化，也称为前mRNA。在它可以将细胞核作为成熟的mRNA退出之前，它会经历剪接，编辑和聚腺苷酸化，从而改变mRNA以准备翻译。对于有兴趣可视化此过程的人，**蛋白质合成流程图**可以是一个有用的工具。它提供了从DNA转录到最终蛋白质产物的蛋白质合成每个步骤的清晰结构化表示。此外，mRNA经过编辑，改变了某些核苷酸。这样的流程图可以帮助理解基于这种基本生物学功能的复杂相互作用和机制。遗传修饰增强了单个基因的多功能性，使其能够产生多种蛋白质。这是通过称为剪接的过程来实现的，该过程从蛋白质合成流程图中描述了从信使RNA（mRNA）中去除被称为内含子的非编码区域。剪接的mRNA仅由编码区域或外显子组成，这直接有助于蛋白质合成。核糖核蛋白，核中含有RNA的小蛋白，可促进该剪接。例如，由于这种编辑，参与血液中脂质转运的APOB蛋白以两种形式存在。较小的变体是由于插入的停止信号截断了mRNA的插入信号。5'上限过程为mRNA的铅端增加了一个保护性的甲基化盖，从而保护了它免于降解和辅助核糖体附着。一系列腺嘌呤碱基的尾巴标志着mRNA的结论，在其核出口和防御降解酶的防御中发挥了作用。分子生物学的中心教条概述了从RNA到蛋白质的过渡，这一过程称为翻译。这涉及将mRNA中的遗传代码读取以合成蛋白质，如流程图所示。后加工，mRNA将核和核糖体缔合，由核糖体RNA（rRNA）和蛋白质组成。核糖体解密mRNA序列，而转移RNA（tRNA）分子依次传递适当的氨基酸。翻译分为三个阶段：启动，伸长和终止。在开始期间，现在在细胞质中的mRNA与甲基化帽和起始密码子位点的核糖体亚基结合。具有与起始密码子连接的具有匹配的反物质的tRNA，形成了起始复合物。伸长涉及连续供应氨基酸的TRNA，这些氨基酸被添加到新生的多肽链中。每个tRNA转移后其氨基酸后出发，使核糖体沿mRNA进行进展，从而为下一个tRNA腾出空间。这种系统的添加氨基酸构建了多肽，直到该过程结束为止。蛋白质合成是一个重要的细胞过程，最终导致蛋白质的产生。它在两个主要阶段展开：转录和翻译。在转录过程中，DNA的遗传密码被转录为核中的信使RNA（mRNA），包括三个阶段：启动，伸长和终止。mRNA然后将这些遗传指令传输到发生翻译的细胞质核糖体。由核糖体RNA（RRNA）和蛋白质组成的核糖体读取mRNA序列。转移RNA（tRNA）分子根据mRNA代码将适当的氨基酸带入核糖体。rRNA促进了这些氨基酸的粘结，形成了多肽链。该链可能会进一步进行合成后修饰以实现其最终蛋白质结构。mRNA退出核之前，它会经过加工，成为准备翻译的成熟转录本。蛋白质合成的过程与分子生物学的中心教条一致，该过程映射了生物系统中遗传信息的流动。合成后，多肽链可能会折叠成特定的形状，与其他分子相互作用，或在内质网中进行其他修饰以实现其指定的功能。