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使用基于美国的Delphi-Method调查提高DLBCL患者一线试验的资格标准
1乔治亚州亚特兰大埃默里大学医学院内科。 2佐治亚州亚特兰大埃默里大学定量理论与方法系； 3佐治亚州亚特兰大莫尔豪斯大学医学院内科学系； 4佐治亚州亚特兰大埃默里大学罗林斯公共卫生学院生物统计学和生物信息学系； 5在明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所内科学系血液学系； 6密苏里州圣路易斯华盛顿大学医学院医学系肿瘤学系； 7佐治亚州亚特兰大埃默里大学Winship癌症研究所血液学和医学肿瘤学系； 8纽约州罗切斯特大学医学系血液学和肿瘤学系； 9纽约州纽约市威尔·康奈尔医学院医学系血液学和医学肿瘤学系；爱荷华州爱荷华州医学院内科学系的血液学，肿瘤学，血液和骨髓移植科； 11迈阿密西尔维斯特大学综合癌症中心医学系血液学系； 12个医学和生物统计学部，明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所； 13德克萨斯大学医学博士Anderson癌症中心癌症医学系淋巴瘤/骨髓瘤系，德克萨斯州休斯敦
DLBCL*：亚太地区的见解和经验
“在我所在的澳大利亚西海岸，这款应用程序的使用并不广泛，我认为这并不是对应用程序的负面评价，而更多的是关于我们中心之间已经建立的关系。这在很大程度上是人与人之间的。另一个大中心很有名，而且只要彼此认识，中心之间就会有很多尊重和接触，这就是为什么这款应用程序没有被广泛使用的原因。”
肝动脉介入联合免疫靶向治疗对BCLC-C肝细胞癌疗效优于序贯治疗
摘要背景肝动脉介入联合免疫靶向治疗具有良好的疾病控制效果并延长生存期，但肝动脉介入与全身治疗的安排使临床决策混乱。方法一项双中心回顾性临床研究经机构伦理委员会批准，纳入2018年12月至2022年2月接受靶向治疗加PD-1抑制剂治疗（联合或不联合肝动脉介入）的巴塞罗那诊所肝癌C期（BCLC-C）肝细胞癌（HCC）患者。根据治疗模式，将患者分为三组：初始肝动脉介入联合免疫靶向治疗、免疫靶向治疗序贯肝动脉介入治疗、单纯免疫靶向治疗。比较三组的生存率、反应和不良事件。还评估了亚组分析和单变量和多变量预后分析。结果中位随访时间为18.3个月（95%CI 16.7至20.0个月）。总共 163 名 BCLC-C 期 HCC 患者被分为三组：初始肝动脉介入加 PD-1 抑制剂加靶向治疗 (HPT，n = 66)、PD-1 抑制剂加靶向治疗后再进行肝动脉介入 (PTH，n = 56) 和 PD-1 抑制剂加靶向治疗 (PT，n = 41)。HPT 组的中位无进展生存期为 8.37 个月 (95% CI 6.35–10.39)，PTH 组为 5.3 个月 (95% CI 3.48–7.12)，PT 组为 6.33 个月 (95% CI 3.75–8.92)。 HPT 组的无进展生存期优于 PTH 组（HR 0.66，95% CI 0.45–0.97，p = 0.027）和 PT 组（HR 0.60，95% CI 0.39–0.92，p = 0.01）。HPT 组的中位总生存期为 14.6 个月（95% CI 10.6–18.7），PTH 组为 10.0 个月（95% CI 8.2–11.8），PT 组为 11.3 个月（95% CI 8.3–14.3）。HPT、PTH 和 PT 组的 1 年总生存率（OS）分别为 50%、33.9% 和 34.1%。 HTP组总生存期明显长于PT组（HR 0.60，95% CI 0.361～0.996，p=0.032）。与PTH组相比，HTP组总生存期有延长趋势（HR 0.66，95% CI 0.416～1.032，p=0.059）。所有治疗方式安全性相同。多因素分析显示，治疗方式、白蛋白水平、Child-Pugh分级及肝切除史是BCLC-C型HCC患者的独立预后因素。结论初始肝动脉介入联合免疫靶向治疗较免疫靶向序贯肝动脉介入和单纯免疫靶向治疗可获得生存获益，且副作用可耐受。多因素分析显示肝脏储备功能与预后密切相关。
BCL6 受 MAPK/ELK1 轴调控并促进...
引言肺癌是全球癌症发病率和死亡率的主要原因（1）。肺癌的总体 5 年生存率仍然很低（2）。先前的分子研究已经确定了几种致癌驱动因素，并促进了由 EGFR、ALK、RET 或 ROS1 改变驱动的肺癌令人满意的治疗方法的开发（3）。然而，对于 KRAS 获得功能突变，有效的治疗方法很少，大约 25% 的肺癌病例会发生这种突变。对 KRAS 蛋白结构、动力学和信号转导的了解仍未得到满足，这在很大程度上阻碍了直接或间接针对该致癌基因的特定抑制剂的开发。选择性 KRAS 抑制剂 (KRASi) sotorasib 可与突变半胱氨酸残基形成稳定的共价键，特异性靶向 KRAS(G12C)，已获美国食品药品管理局批准，用于携带 KRAS(G12C) 突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的二线治疗 (4)。然而，治疗期间不可避免地会出现耐药性 (5, 6)。重要的是，肺癌中其他经常突变的 KRAS 形式，如 KRAS(G12D) 和 KRAS(G12V)，仍然无法用药 (7)。靶向 KRAS 的下游效应物，如 MEK，
针对纤维状肝细胞癌中的bcl-xl
纤维状肝细胞癌（FLC）是一种罕见且通常没有致命的肝癌，没有证实有效的全身疗法。抑制抗凋亡蛋白BCL-XL的抑制作用在体外与多种全身疗法协同作用，使用与患者衍生的异种移植物（PDX）的细胞或直接从外科手术患者分离中解离的细胞。作为Bcl-XL在血小板中的生理表达中，先前努力利用其他癌症的脆弱性受到严重的血小板减少症的阻碍。为了克服这种毒性，我们用DT2216（一种靶向嵌合体（Protac）来处理FLC模型，该蛋白水解通过von Hippel-lindau（VHL）E3系列酶指导BCL-XL以降解，在血小板中最少表达。使用源自患者或体内获得的细胞上的Irinotecan和DT2216在体外的结合，使用来自患有FLC患者的几种异种移植物表现出显着的协同作用，并且在临床上可实现的剂量显着，与明显的血小板细胞增多症无关。
针对纤维板层肝细胞癌中的 BCL-XL
引言纤维板层肝细胞癌 (FLC) 是一种罕见且通常是致命的青少年和青年原发性肝癌 (1, 2)。手术切除是目前 FLC 的标准治疗方法；然而，这不足以治愈局部晚期或转移性疾病患者。目前尚无被证实有效的 FLC 全身疗法，尽管目前的临床研究评估了化疗、免疫疗法和靶向疗法的各种组合的效用 (1)。FLC 是由于 19 号染色体的 1 个拷贝中缺失约 400 kB 所致，这导致 DNAJB1 的第一个外显子（热休克蛋白 40 (Hsp40)）取代了 PRKACA 的第一个外显子（蛋白激酶 A 的催化亚基）。由此产生的 DNAJB1-PRKACA 是恶性基因组中发现的唯一复发性结构重排 (3–5)。使用 CRISPR-Cas9 重建产生融合嵌合体的约 400 kB 缺失足以在小鼠模型中重现 FLC (6, 7)。此外，使用睡美人转座子直接表达嵌合体会产生 FLC 样肿瘤 (7)，这表明嵌合融合蛋白的表达，而不是其他蛋白质的缺失，是 FLC 的致癌驱动因素。目前治疗 FLC 的主流方法是基于将其归类为亚变异型肝细胞癌 (HCC) (8)。然而，FLC 与 HCC 不同，具有独特的病理学分子驱动因素和独特的组织病理学特征。此外，HCC 导向疗法尚未证明对 FLC 有效。因此，许多研究人员已开始评估 FLC 中过度表达的致癌通路，包括极光激酶 A、EGFR、mTOR 和芳香酶 (9–11)。不幸的是，针对这些途径的方法尚未证明有希望进行进一步研究（12，13）。为了找到新的有效治疗方法，我们进行了一项无偏见的
口服的小分子Bcl6抑制剂有效抑制弥散的大B细胞淋巴瘤细胞体外和体内生长
bcl6介导B细胞淋巴瘤细胞的存活率和细胞周期进程37。我们确定WK500B是否使用流式细胞术会影响DLBCL细胞周期的进程和细胞凋亡。结果（图3d，e）表明WK500B在S期诱导了明显的细胞周期停滞，并以2.5、5.0和10 µm的剂量引起剂量依赖性凋亡的诱导。阳性对照FX1不会在相同浓度下诱导细胞凋亡或细胞周期停滞（数据未显示）。总的来说，这些结果表明WK500B在体外诱导了DLBCL的死亡。3.4。WK500B表现出有利的药代动力学，并消除了体内生发中心的形成。
多发性骨髓瘤复发与NFB途径的活动增加和促生物外生Bcl-2蛋白Bfl-1
简单摘要：多发性骨髓瘤（MM）是一种血液癌，仍然无法治愈，因为患者对可用治疗不敏感。MM中的癌细胞滥用信号途径，称为NFκB途径，使MM更难治疗。在我们的研究中，我们使用了一种新方法来测量疾病不同阶段MM患者癌细胞中NFκB途径活性。我们发现NFκB途径活性在疾病发育过程中保持不变，与MM患者的预期寿命无关，并且无法预测癌细胞对治疗的反应程度。然而，在治疗MM患者治疗后生存的癌细胞确实显示出更高的NFκB途径活性。在这些患者的亚组中，癌细胞还显示出更高的BFL-1基因表达。bfl-1可以在治疗后增强癌细胞的存活，因此可能是这些患者靶向的新候选者。
回顾文章发现，靶向Bcl-2蛋白质蛋白的药物的开发和应用
引言Bcl-2蛋白质家族包括功能相反的，尽管结构相关的蛋白质[1]。创始成员Bcl-2在1980年代中期发现了其与血液癌（如卵泡淋巴瘤）的染色体易位（t（14; 18））特征[2-5]。然而，直到1988年，它的真实功能才被发现是一种促进细胞存活而不是细胞增殖的癌基因，就像当时其他已知的致癌基因一样[6]。后来发现了其他几种促生存蛋白（BCl-XL，MCL-1，BCL-W和BFL-1），所有这些都与称为Bcl-2同源性（BH1 - 4）结构域的四个序列同源性区域相关[7-10]。在具有促进死亡功能的蛋白质子集中也发现了这些，即Bax，Bak和Bok（以下简称Bax/Bak蛋白）[11-13]。并行，第二组促凋亡蛋白（即BAD，BIM，BID，BIK，BMF，NOXA，PUMA，HRK）也被发现仅具有BH3域，因此称为仅BH3蛋白[14-21]。生化和遗传学研究很快揭示了一般的途径，现在称为内在的求主途径，通过该途径，细胞会自杀以响应多种应力（例如生长因子含量，活性氧，内质网应激，减轻DNA的化学疗法）。在健康的细胞中，Bax/Bak蛋白在细胞质或与线粒体上的促蛋白结合的“灭活”状态下存在[12，22 - 26]。死亡刺激后，凋亡是通过仅BH3蛋白的转录或翻译后上调引发的。这些与生存蛋白结合，并释放任何结合的“活化的” Bax/Bak样蛋白，或者，它们可以直接结合Bax/Bak，以诱导构象变化，使它们能够寡聚并在线粒体外膜中形成孔隙，从而释放出Cyto-Chrome [27 - 31]，从而释放出Cyto-Chrome [2]。细胞色素c促进了APAF-1的寡聚和凋亡小体的组装，该分子平台是一种分子平台，可以使蛋白水解caspase酶（caspase 9，caspase 9，然后是caspase 3/7）进行顺序激活[33] [33] [33]，它裂解了重要的细胞内底物，导致了细胞的衰老。通常，细胞凋亡受到促源性蛋白的限制，从而隔离了其促凋亡的反应。当促凋亡蛋白的水平压倒了生存分子时，凋亡随之而来。由于各种细胞缺陷而导致的失控凋亡，包括发表的记录的异常表达：2021年9月13日
SpCas9 变体的基准测试可实现对 BRCA1 和 BCL2 进行更深入的碱基编辑器筛选
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