XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search SystemBINDING
FANCM分支易位酶的结构特异性DNA结合的机理
FANCM是一种DNA修复蛋白，可以识别停滞的复制叉，并招募下游修复因子。fancm活性对于利用端粒（ALT）机制替代延长的癌细胞的存活也至关重要。FANCM通过其对分支DNA结构的强亲和力有效地识别基因组或端粒中停滞的复制叉。在这项研究中，我们证明了N末端易位酶结构域驱动了这种特定的分支DNA识别。易位酶内的HEL2I子域对于有效的底物参与至关重要，夫妻DNA与催化ATP依赖性分支迁移结合。去除HEL2I或该结构域中的关键DNA结合残基的突变减少了FANCM对连接DNA和废除分支迁移活性的亲和力。重要的是，这些突变的粉丝变体未能挽救细胞周期停滞，与端粒相关的复制应力或替代内源性粉丝的替代阳性癌细胞的致死性。我们的结果表明，HEL2I结构域是FANCM正确接合DNA底物的关键，因此通过限制ALT途径的过度激活，在其肿瘤抑制功能中起着至关重要的作用。关键字：fancm，易位酶，DNA结合，端粒的替代延长，携带杂合或纯合的粉丝突变的个体易于早期发作癌症，并且对化学疗法诱导的骨髓抑制（4-7）易感性（4-7）。这是因为FANCM是DNA修复的重要介体，这是抑制引起癌症的突变以及对化学疗法诱导的DNA损伤做出反应所需的细胞过程（8）。fancm缺乏细胞积累了停滞的复制叉，单链DNA间隙和姐妹染色单体交换，它们在用DNA损伤剂处理后升高（9,10）。相反，FANCM缺乏对使用基于重组的端粒维持机制（称为端粒替代延长或ALT）的癌细胞有害。我们先前表明，Alt阳性癌细胞中的FANCM敲低既引起极高的复制应力，又引起了持续的重组中间体的诱导。
怀特黑月的能量标志约束性购买和销售协议
WhiteBark Energy Limited（ASX：WBE）（“ Whitebark”或“ Company”）很高兴地宣布，它已执行了一项购买和销售协议（“ PSA”），该协议将在其在加拿大艾伯塔省的Wizard Lake资产中出售90％的工作利息，加拿大，加拿大的加拿大融合能源公司（“ Conflux Energy”）。Rex Energy Limited（“ Rex Energy”）是Whitebark的全资子公司，将保留10％的工作利息作为交易的一部分。此外，Conflux将为Rex的10％的工作利息提供“免费携带”，以使该领域重新产生全部生产所需的初始资本。怀特比克（Whitebark）认为，一旦该领域恢复全部生产并由加拿大人员正确管理，10％的利息将会看到对怀特比尔（Whitebark）的正现金回报。由于极端寒冷的天气条件和操作问题，巫师湖现场自一月以来一直处于离线状态。
卡西诺集团签署具有约束力的协议出售其房地产投资组合
Casino Group 是法国零售市场公认的领导者，在法国全国拥有 8,600 多家门店。该集团运营着法国最大的便利店网络，拥有 6,300 家门店，并通过其 Cdiscount 品牌在非食品在线零售领域排名第二。得益于 44,000 多名对零售和客户服务充满热情的员工，该集团建立了强大、充满活力、互补的品牌组合，2023 年净销售额达 90 亿欧元。该集团对行业变化有着清晰的愿景，致力于加速零售业的转型。为此，其所有零售活动都定位于面向未来的便利、高端和电子商务领域。
Caf
摘要组蛋白伴侣染色质组装因子1（CAF-1）沉积了两个新生的组蛋白H3/H4二聚体在新复制的DNA上，形成了核小体的中心核心，称为Tortasome。CAF-1如何确保有足够的空间来组装四面体。Caf-1的赖氨酸/谷氨酸/精氨酸（KER）区域的结构和生物物理表征揭示了具有前所未有的DNA结合特性的128-Å单α-螺旋（SAH）基序。不同的KER序列特征和SAH的长度驱动Caf-1对于四长长的DNA的选择性，并促进发芽酵母中的功能。在体内，KER与CAF-1中的DNA结合的有翼螺旋结构域合作，以克服DNA损伤敏感性并保持基因表达的沉默。我们建议KER SAH将CAF-1中的功能域与结构精度联系起来，在染色质组装过程中充当DNA结合间隔元件。
次要药理学结合试验对非临床发现的转化价值
制药行业广泛使用次级药理学试验来确定药物在进入临床试验之前的安全性。这些研究涉及对小分子与主要受体以外的靶标的反应性的体外评估。目前缺乏关于如何进行次级药理学试验以及如何将其用于降低风险和识别危害的监管指导。这项工作的目的是将次级药理学数据与近期新药研究 (IND) 申请中的非临床毒性发现和新药申请 (NDA) 中的临床数据进行对比。次级靶标与各种器官中的非临床毒性发现相关。结果表明，许多器官毒性与次级药理学试验几乎没有相关性（曲线下面积 (AUC) <0.7）。然而，具有已知临床或非临床关联的靶器官对的表现远远优于没有已知关联的靶器官对，尤其是在当前行业阈值 50% 抑制的情况下。这表明，次要药理学结果可用于在开发早期识别一些非临床毒性。一旦完成对临床结果的分析，我们预计这些结果将为早期药物开发期间的次要药理学检测选择以及药物审查过程中的监管解释提供参考。
Carterra HT-SPR 平台上的 IKKβ(IKBKB) 结合动力学
Carterra LSA XT 和 Ultra 利用表面等离子体共振实时检测多达 384 个样本的结合相互作用。您可以在 https://carterra-bio.com/ Carterra Ultra 上找到更多信息 LSA 无缝集成了单流动池和 96 通道打印头切换。
初步规划/简短规划/约束性场地规划申请
• 评估师分区图（少于 30 天）——标的物业用红色勾勒，相邻物业用红色虚线勾勒 • 分区分区图——标的物业用红色勾勒，每处物业上标明拟议分区 • 产权报告（少于 30 天）——必须由在华盛顿州获得许可的产权公司准备 • 法律描述——在初步地图上说明，并且必须与产权报告中的描述相符 • 环境检查表（如适用） • 水/下水道可用性证书 • 所需的公共通知——市政府工作人员将为申请人提供准备说明 • 初步 BSP 地图——请参阅城市发展法规 §10 – 4D – 13 了解要求 • 初步短地籍图——请参阅城市发展法规 §10 – 4D – 4 了解要求 • 初步地籍图——请参阅城市发展法规 §10 – 4D – 4 了解要求 • 规划单元开发提交文件——请参阅城市发展法规 §10 – 4E – 7满足要求
评估血清中免疫检查点抑制剂的差异结合动力学
在生物相关基质（如血清或血浆）中表征药物-靶标相互作用的结合动力学的能力仍然是药物发现中的一个基本挑战。我们应用一种新型的基于标记的巨磁电阻 (GMR) 生物传感器平台来测量缓冲液和不同水平血清中药物-靶标对的蛋白质结合动力学和亲和力。具体来说，我们评估了三种成熟的免疫检查点抑制剂，即派姆单抗、纳武单抗和阿替利珠单抗，并将结果与无标记动力学平台进行比较：表面等离子体共振 (SPR) 和生物层干涉法 (BLI)。标记分析物不会影响它们与 GMR 生物传感器的结合和解离速率（开启和关闭速率），从而可以在生物相关基质中进行动力学测量。只有 GMR 生物传感器才适合持续测量高达 80% 血清中的结合动力学。在模拟三种免疫检查点抑制剂的药理性能时，应考虑其在血清存在下更快且不同的解离速率。
同时与DNA和回旋酶同时结合对膀胱菌的抗菌活性很重要？
本质上，芳香族寡酰胺的行为就像分子变色龙一样，它们可以符合蛋白质和DNA中存在的α-螺旋，并介入蛋白质蛋白质和蛋白质核酸复合物。自然也以膀胱二胺和阿昔霉素的形式出现在这种类型的特权结构[15]中，但也可以在此处列出Netropsin。cystobactamids首先由Müller和同事[16]描述，他们将它们与囊肿属的粘菌病分离出来。CBV34。后来，它们也被发现在囊肿，粘膜球菌和冠状球菌的菌株中。囊肿 - 二酰胺4 - 8 [17]可以分为两个子类，这些子类携带同甲氧蛋白酶或β-甲氧基 - 帕拉金部分连接到寡酰亚胺的子类（图3）。在已知的自然存在的膀胱胺中，861-2（8）是最活跃的成员，它抑制了几种临床相关的革兰氏阳性和革兰氏阴性菌株（baumannii：mic =0.5μg/ ml，cintrobacter freundii：mic = 0.06μg/ ml，mic =0.5μg/ ml WT-III marR Δ 74bp: MIC = 0.5 μ g/mL, carbapenem-resistant P. aeruginosa CRE: MIC = 1.0 μ g/mL, and Proteus vulgaris : MIC = 0.25 μ g/mL) [17] whereby the activity of bacterial type IIa topoisomerases is inhibited.已经报道了膀胱菌的几种总合成[17,18]以及衍生物的文库，作为药物化学计划的一部分。[19]
分层图表示学习用于预测药物-靶标结合亲和力
由于与二元相互作用预测相比，药物-靶标结合亲和力 (DTA) 的识别具有更具体的解释能力，因此在药物发现过程中引起了越来越多的关注。最近，由于其令人满意的性能，许多基于深度学习的计算方法来预测药物和靶标之间的结合亲和力。然而，之前的工作主要集中于编码药物和靶标的生物学特征和化学结构，缺乏从药物-靶标亲和力网络中挖掘必要的拓扑信息。在本文中，我们提出了一种用于药物-靶标结合亲和力预测的新型分层图表示学习模型，即 HGRL-DTA。我们模型的主要贡献是建立一个分层图学习架构，以结合药物/靶标分子的固有属性和药物-靶标对的拓扑亲和力。在这个架构中，我们采用了一种消息广播机制来整合从全局级亲和图和局部级分子图中学习到的层次化表示。此外，我们设计了一个基于相似性的嵌入图来解决推断未见药物和靶标表示的冷启动问题。不同场景下的综合实验结果表明，HGRL-DTA 明显优于最先进的模型，并且在所有场景中都表现出更好的模型泛化能力。