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双特异性抗体 (BsAb) 细胞因子释放综合征 (...
定义 双特异性抗体 (BsAb)：一个抗体分子中包含 2 个不同的靶向特异性单元。在肿瘤学中，这些 BsAb 通常将恶性细胞与免疫细胞连接起来，阻止细胞生长并激活免疫系统（T 细胞）。 双特异性 T 细胞接合剂 (BiTE)：一种与恶性细胞上的肿瘤相关抗原和 T 细胞上的表面分子接合的 BsAb 细胞因子：由大多数细胞产生和分泌的蛋白质，作为信使促进多种功能，包括炎症反应。细胞因子的例子包括白细胞介素、干扰素和肿瘤坏死因子。 细胞因子释放综合征 (CRS)：由 BsAb 等 T 细胞接合疗法的作用引发的过度全身炎症反应，导致炎症细胞因子的释放。CRS 症状范围从轻微的流感样症状到严重的多器官衰竭。免疫效应细胞相关神经毒性综合征 (ICANS)：BsAb 治疗后释放的细胞因子的炎症作用引起的神经毒性，导致血脑屏障破坏和中枢神经系统中炎症细胞因子的积累。ICANS 是在排除其他可能性后做出的排除性诊断。 BsAbs 和适应症 Blinatumomab (BLINCYTO)：复发或难治性 CD19 阳性 B 细胞前体急性淋巴细胞白血病 (ALL) Elranatamab (ELREXFIO)：复发或难治性多发性骨髓瘤 (BCMA 靶点) [REMS 计划] Epcoritamab (EPKINLY)：复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤 (CD20 靶点) Glofitamab (COLUMVI)：复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤 (CD20 靶点) Mosunetuzumab (LONSUMIO)：复发或难治性滤泡性淋巴瘤 (CD20 靶点) Talquetamab (TALVEY)：复发或难治性多发性骨髓瘤 (GPRC5D 靶点) [REMS 计划] Tebentafusp (KIMMTRAK)：HLA-A*02:01 不可切除或转移性葡萄膜黑色素瘤Teclistamab (TECVAYLI)：复发或难治性多发性骨髓瘤（BCMA 靶点）[REMS 计划]
双特异性抗体靶向脂质纳米粒子 Angelo ...
摘要脂质纳米颗粒 (LNP) 是临床上最先进的非病毒基因传递系统。虽然在增强传递方面取得了进展，但细胞特异性靶向仍然是一个挑战。靶向部分（例如抗体）可以化学结合到 LNP 上，但是，这种方法很复杂，并且在扩大规模方面面临挑战。在这里，我们开发了一种生成抗体结合 LNP 的方法，该方法利用双特异性抗体 (bsAb) 作为靶向桥。作为 bsAb 的对接位点，我们生成了具有短表位的 LNP，该表位源自血凝素抗原 (HA)，嵌入颗粒的 PEG 成分 (LNP HA )。我们生成了 bsAb，其中一个域结合 HA，另一个域结合不同的细胞表面蛋白，包括 PD-L1、CD4、CD5 和 SunTag。bsAb 和 LNP 的非化学结合大大提高了表达同源靶标的细胞的转染效率和特异性。 LNP/bsAb 介导体内转染 PD-L1 表达癌细胞的几率增加 4 倍，体外转染静止原代人 T 细胞的几率增加 26 倍。此外，我们还创建了一种通用 bsAb，可识别 HA 和抗大鼠 IgG2，使 LNP 能够与现成的抗体（如 CD4、CD8、CD20、CD45 和 CD3）结合。通过利用分子对接和 bsAb 技术，这些研究展示了一种简单有效的策略来生成抗体偶联的 LNP，从而实现精确高效的 mRNA 递送。
通过结合 T 细胞结合双特异性抗体克服白血病异质性
摘要 背景 白血病约占人类所有癌症的 5%。尽管治疗方法取得了进展，但仍有相当多的患者死于该疾病。尽管进行了强化化疗或靶向治疗，但几种白血病亚型本质上对治疗的抵抗力更强。 方法 在这里，我们描述了基于人源化 IgG 框架使用 IgG(L)-scFv 格式针对急性淋巴细胞白血病 (ALL) 和急性髓细胞白血病 (AML) 上表达的两个靶点生成 T 细胞接合 (CD3) 双特异性抗体 (BsAb)。 结果 每种 BsAb 在体外和异种移植模型中均介导针对 ALL (CD19) 和 AML (CD33) 的强效抗白血病作用。重要的是，CD19 特异性 BsAb (BC250) 对血源性扩散有效，可防止携带 ALL 和伯基特淋巴瘤异种移植的小鼠转移到肝脏和肾脏。根据肿瘤生物发光和小鼠存活率的测量，BC250 比美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准的 BsAb blinatumomab 更有效，可对抗体内所有异种移植瘤。此外，在混合表型急性白血病（双表型和双系白血病）的两种异种移植模型中，CD19 和 CD33 BsAb 的组合远优于单独使用任何一种 BsAb 的单一疗法。结论这些白血病特异性 BsAb 的选择性组合提供了在基于抗体的 T 细胞驱动免疫治疗的现代时代克服肿瘤异质性或克隆逃逸的潜力。
双特异性抗体
行动机制 - 它们如何工作？双特异性抗体（BSABS）是一种新的免疫疗法药物（使用人体免疫系统来对抗癌症的药物），旨在识别在细胞表面上表达的两个不同靶标，称为抗原。这些药物可以静脉注射（直接注入静脉）或皮下（皮肤下方）。在血液中，BSABS会在整个体内传播，并将自己固定在具有特定抗原的细胞上。根据其作用机理（药物如何在体内产生影响），这些药物可以分为细胞桥接的BSAB（最常用的）和抗原交联的BSAB。细胞桥接的BSAB与癌细胞的一种抗原结合（例如，CD20或CD19在B细胞淋巴瘤中）和一种来自健康免疫细胞的抗原（例如 CD3在T细胞中或自然杀伤中的CD16中的CD1）。 相反，抗原交联BSAB与同一细胞中的两个抗原结合。CD20或CD19在B细胞淋巴瘤中）和一种来自健康免疫细胞的抗原（例如CD3在T细胞中或自然杀伤中的CD16中的CD1）。相反，抗原交联BSAB与同一细胞中的两个抗原结合。
利用双特异性抗体靶向髓系细胞作为癌症的新型免疫疗法
摘要 简介：大多数双特异性抗体 (BsAb) 疗法专注于刺激适应性免疫系统，特别是 T 细胞，以促进肿瘤细胞杀伤。促进肿瘤根除的另一种方法是通过髓系细胞（包括巨噬细胞和中性粒细胞）的参与，这些细胞大量存在并具有杀死肿瘤细胞的内在细胞毒性机制，使它们成为 BsAb 疗法中值得招募的效应细胞。 涵盖的领域：在本综述中，我们描述了科学文献中关于巨噬细胞和中性粒细胞在癌症中的作用的不断发展的知识。此外，我们还讨论了多年来开发的 BsAb，用于招募这些细胞类型作为癌症免疫疗法中的效应细胞。其中包括针对Fc受体（即FcγR和FcαRI）诱导巨噬细胞的抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）或中性粒细胞的吞噬作用的BsAb的讨论，以及干扰检查点抑制的BsAb，包括SIRPα-CD47通路。专家意见：阐明癌症中巨噬细胞和中性粒细胞异质性的复杂性可能有助于通过靶向Fc受体和检查点通路特异性地发挥这些细胞的细胞毒性能力，从而进一步增强抗癌免疫力。
多发性骨髓瘤的双特异性抗体靶点和治疗方法
最近，几种双特异性抗体 (BsAb) 已被批准用于治疗复发性多发性骨髓瘤 (MM)，此前在接受过大量治疗的患者中进行的早期试验表明，单一疗法具有较高的反应率和令人印象深刻的无进展生存期。这些 BsAb 为复发患者提供了重要的治疗选择，也为临床医生提供了具有挑战性的决策。关于这些疗法的最佳患者群体、治疗顺序和持续时间的证据尚不清楚，有待积极研究。虽然 BsAb 的细胞因子释放综合征和神经毒性发生率似乎低于 CAR T 细胞，但感染发病率很高，并且慢性 BsAb 治疗的纵向选择压力产生了新的治疗耐药途径。最后，大量具有独特抗体结构和抗原靶标的新型 T 细胞接合剂正在积极研究中，早期结果数据令人鼓舞。在这篇综述中，我们研究了 BsAb 在 MM 中的作用机制、治疗靶标、组合方法、排序和疾病复发机制。
双特异性抗体革命性的乳腺癌治疗
乳腺癌（BCA）被称为一种复杂而普遍的疾病，需要开发新的抗癌治疗方法。双期抗体（BSAB）已成为BCA治疗的一种有利策略，因为它们独特的能力同时靶向两种不同的抗原。通过将肿瘤相关的抗原（TAA）靶向癌细胞，引起免疫效应细胞或阻止关键信号通路，BSAB提供了增强的肿瘤特异性和免疫系统的参与，从而提高了抗癌活性。临床前和临床研究表明，BSAB在BCA中的潜力。例如，靶向人表皮生长因子受体2（HER2）的BSABS显示能够将免疫细胞重定向到HER2阳性BCA细胞，从而导致有效的肿瘤细胞杀伤。此外，通过BSABS靶向PD-1/PD-L1途径，在克服免疫抑制和增强免疫介导的肿瘤清除率方面表现出了有希望的结果。将BSAB与现有的治疗方法相结合，例如化学疗法，靶向疗法或免疫检查点抑制剂（ICIS），还揭示了在临床前模型和早期临床试验中的协同作用，强调了BSABS在BCA治疗中的实用性和潜力。本评论总结了有关BSAB在治疗BCA方面的最新证据以及在BCA中使用的挑战和机遇。
全球临床试验中的抗体药物偶联物和双特异性抗体
作为癌症治疗领域的最新技术之一，抗体药物偶联物 (ADC) 和双特异性抗体 (BsAb) 为癌症治疗提供了一种新方法，可最大限度地降低全身毒性并改善患者治疗效果。作为一家全球合同研究组织 (CRO)，Worldwide Clinical Trials (Worldwide) 提供量身定制的解决方案，以促进 ADC 和 BsAb 的开发和批准。我们致力于肿瘤治疗创新，将科学严谨性与个性化关注相结合，在癌症治疗方面取得长足进步。
双特异性抗体的设计和工程
双重抗体（BSAB）由于其双重结合活性而引起了显着的注意，即使与常规单子叶抗体的组合结合在一起，它允许同时靶向抗原和协同结合效应。尽管具有巨大的治疗潜力，但与常规的单种抗体相比，由于结构复杂性的增加，BSAB的设计和构建通常受到实际问题的阻碍。这些问题本质上是多种多样的，从生物物理稳定性降低到从外源性抗原结合结构域的融合到抗体链的融合到抗体链错误，导致形成了与抗体相关杂质的形成，这些杂质很难去除。附加的复杂性需要明智的设计注意事项以及广泛的分子工程，以确保具有预期的行动方式和有利的药物样品质形成高质量的BSAB。在这篇综述中，我们强调并总结了BSABS设计以及最先进的工程原理的一些关键考虑因素，这些原则可用于具有不同分子格式的BSABS的有效构造。
DNA介导的T细胞参与和肿瘤杀死的多特异性抗体的组装
已经开发了创造性的方法来实现此属性。[1,2]在许多早期的概念验证研究中，BSAB是通过使用双功能交联试剂对两种不同的IgG或Fab进行化学交联产生的，这些试剂与抗体的硫醇和原发胺群特异性反应。[3,4]尽管以这种方式制备的几个BSAB已促进了临床试验，但[5-7]当前开发的绝大多数BSAB是通过重组抗体工程产生的。超过100种不同格式的多特异性抗体（MSAB）是基于免疫球蛋白G（IgG）或其成分进行了设计的（在参考文献[1]），有些包含FC，而另一些则没有。众所周知的无FC格式示例是串联单链可变片段（SCFV）[8]和串联纳米词。[9]中，由串联抗CD19和抗CD3 SCFV（blinatumomomab）组成的双特异性T细胞Endager（咬）是第一个FDA认可的BSAB，用于治疗急性淋巴细胞性白血病。[10,11]含有FC的天然IgG是对称的。向IgG引入双特异性或不对称性能，已经开发了各种方法来有利于异二聚体重型链配对。一些突出的例子是旋钮孔，[12]基于结构性的诱变，[13]和骨膜转向[14]，这些诱变有利于异二聚体或脱离FC的同构化。此外，将旋钮孔和附加IgG的两个臂之一与另一个SCFV或FAB相加的一个允许组装Tristexific抗体。[15]