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与血红蛋白病相关的 C2H2 锌指转录因子
在人类中，β-珠蛋白的特异性畸变会导致镰状细胞病和β-地中海贫血，而这些疾病的症状可以通过增加胎儿珠蛋白 (HbF) 的表达来改善。最近进行的两次 CRISPR-Cas9 筛选以 ~1500 种带注释的序列特异性 DNA 结合蛋白为中心，在表达成人血红蛋白的人类红系细胞中进行，发现了四组 HbF 基因表达的候选调节因子。它们是 (1) 已知可用于控制 HbF 的核小体重塑和去乙酰化酶 (NuRD) 复合蛋白的成员；(2) 七种 C2H2 锌指 (ZF) 蛋白，其中一些 (ZBTB7A 和 BCL11A) 已知可直接沉默成人人类红系细胞中的胎儿 γ-珠蛋白基因；(3) 一些其他不同结构类别的转录因子，它们可能间接影响 HbF 基因表达； （4）DNA 甲基转移酶 1 (DNMT1) 维持 DNA 甲基化标记，这些标记将 MBD2 相关的 NuRD 复合物吸引到 DNA 上，以及相关的组蛋白 H3 赖氨酸 9 甲基化。本文我们简要讨论了这些调节剂（特别是 C2H2 ZF）在诱导 HbF 表达以治疗 β 血红蛋白疾病方面的作用，以及开发安全有效的小分子疗法以调节这种高度保守的血红蛋白转换的最新进展。
C2H2锌指蛋白在...中的功能和作用
C2H2 锌指 (C2H2-ZF) 蛋白是人类转录因子的主要类别，它们通过不同的锌指结构域组合实现多种不同的分子功能。肝细胞癌 (HCC) 是最常见的恶性肿瘤之一，也是全球癌症相关死亡的主要原因。越来越多的研究结果支持 C2H2-ZF 蛋白的异常表达在 HCC 的发生和发展中起着重要作用。C2H2-ZF 蛋白参与 HCC 中的各种生物学功能，例如 EMT、干细胞维持、代谢重编程、细胞增殖和生长、细胞凋亡和基因组完整性。抗肿瘤药物耐药性研究也强调了 C2H2-ZF 蛋白在 HCC 生物学功能（EMT、干细胞维持、自噬）和化学耐药性交叉点上的关键作用。最近发现的 C2H2-ZF 蛋白参与调节不同的分子、信号通路和病理生理活动，表明这些蛋白质可能是 HCC 的可能治疗靶点以及诊断或预后生物标志物。
![[C2H2101] ...](/simg/7/793b87c3a8de5e3f066688faf03a26dfddc7d4ea.webp)
双功能C2H2型锌指转录因子...
ISO avones是由豆类产生的一类二级代谢产物，在人类健康和植物胁迫耐受性中起重要作用。 C2H2锌 - 纤维转录因子（TF）在植物胁迫耐受性中的功能，但对其在大豆（Glycine Max）中的异含量反应中的功能知之甚少。 在这里，我们报告了一个C2H2锌 - 纤维TF基因GMZFP7，该基因调节大豆中的Iso avone积累。 过表达的GMZFP7增加了跨基因根和植物中的ISO avone浓度。 相比之下，沉默的GMZFP7表达显着降低了同avone水平。 代谢组和QRT-PCR分析表明，GMZFP7可以增加苯基丙烷途径的频率。 此外，双 - 荧光酶和电泳动物移动分析测定法表明，GMZFP7通过侵入ISO纤维抗酮合酶2（GMIFS2）（GMIFS2）和3 B-氟酮3 B-羟基酶1（gmff3h1）来调节ISO avone的积累。 在这项研究中，我们证明了GMZFP7通过对竞争性苯基丙烷途径分支的Gateway酶（GMIFS2和GMF3H1）的表达来表达来导致ISO弹药积累，以将代谢流将代谢流引导到ISOOFONE中。 单倍型分析表明，GMZFP7启动子中存在重要的自然变化，P-HAP1和P-HAP3是精英单倍型。 我们的发现提供了有关GMZFP7如何调节苯基丙烷途径并增强大豆ISO avone含量的洞察力。ISO avones是由豆类产生的一类二级代谢产物，在人类健康和植物胁迫耐受性中起重要作用。C2H2锌 - 纤维转录因子（TF）在植物胁迫耐受性中的功能，但对其在大豆（Glycine Max）中的异含量反应中的功能知之甚少。在这里，我们报告了一个C2H2锌 - 纤维TF基因GMZFP7，该基因调节大豆中的Iso avone积累。过表达的GMZFP7增加了跨基因根和植物中的ISO avone浓度。相比之下，沉默的GMZFP7表达显着降低了同avone水平。代谢组和QRT-PCR分析表明，GMZFP7可以增加苯基丙烷途径的频率。此外，双 - 荧光酶和电泳动物移动分析测定法表明，GMZFP7通过侵入ISO纤维抗酮合酶2（GMIFS2）（GMIFS2）和3 B-氟酮3 B-羟基酶1（gmff3h1）来调节ISO avone的积累。在这项研究中，我们证明了GMZFP7通过对竞争性苯基丙烷途径分支的Gateway酶（GMIFS2和GMF3H1）的表达来表达来导致ISO弹药积累，以将代谢流将代谢流引导到ISOOFONE中。单倍型分析表明，GMZFP7启动子中存在重要的自然变化，P-HAP1和P-HAP3是精英单倍型。我们的发现提供了有关GMZFP7如何调节苯基丙烷途径并增强大豆ISO avone含量的洞察力。