摘要 针对CD47的肿瘤免疫治疗在实体瘤和血液系统恶性肿瘤中取得了很大进展。我们总结了CD47相关的临床研究,并分析了美国和中国的研究趋势。截至2021年8月28日,NCT注册平台上共有23个相关治疗药物和46项临床试验。其中,29项为实体瘤,14项为血液系统恶性肿瘤,3项为实体瘤和血液系统恶性肿瘤。实体瘤包括胃癌、头颈部鳞状细胞癌和平滑肌肉瘤,而血液系统恶性肿瘤包括非霍奇金淋巴瘤、急性髓系白血病、骨髓增生异常综合征、多发性骨髓瘤和慢性髓系白血病。 CD47相关临床试验大多处于早期阶段,美国I期31项、II期14项、III期1项,中国分别为9项、6项、1项。其靶点和作用机制谱方面,美国单靶点26项、双靶点20项,中国单靶点13项、双靶点3项。新一代CD47抗体已显示出良好的疗效,有望涌现出一批候选药物投入临床,满足患者的迫切需求。关键词:CD47,信号调节蛋白α(SIRPα),单克隆抗体(mAbs),双特异性抗体(BsAbs),融合蛋白,肿瘤免疫治疗,临床试验
1 广东省医学分子诊断重点实验室,东莞市科学研究中心,广东医科大学药学院,临床检验医学研究所,东莞,中国,2 广东省湛江海洋医学研究所,湛江,中国,3 南方医科大学公共卫生学院,广东省热带病研究重点实验室生物安全三级实验室,广州,4 中山大学中山医学院微生物学系,教育部热带病防治重点实验室,广州,5 广东工业大学生物医学与制药学院,广州,6 西北大学范伯格医学院,芝加哥,伊利诺伊州,美国
摘要:尽管近年来多发性骨髓瘤 (MM) 的治疗取得了进展,但该病仍然无法治愈。CD47 是一种免疫检查点,被称为“不要吃我”信号,它在各种癌症表面高表达,使癌细胞能够向巨噬细胞发送抑制信号并阻碍吞噬作用和免疫反应。在本研究中,我们假设使用抗 CD47 单克隆抗体阻断“不要吃我”信号将诱导 MM 细胞死亡。我们报告称 CD47 表达与疾病阶段直接相关,从正常到 MGUS 再到 MM。此外,MM 细胞的 CD47 表达明显高于骨髓中的其他细胞群。这些发现表明 CD47 在 MM 上特异性表达,可用作潜在的治疗靶点。此外,使用抗 CD47 抗体阻断 CD47 可立即激活巨噬细胞,从而诱导吞噬作用并在 3D 组织工程骨髓模型中杀死 MM 细胞,最早在 4 小时内即可实现。这些结果表明,通过阻断 CD47“不要吃我”信号进行巨噬细胞检查点免疫治疗是一种新颖且有前途的 MM 治疗策略,为进一步研究以验证这些体内和患者体内的效果奠定了基础。
补充说,DARPIN包含一个精心的白蛋白域,该域设计用于调整其半衰期。在体外测定中,使用CD47竞争和CD47/SIRPα抑制进行了有条件阻断C-KKIT+目标细胞上CD47的能力。功能活性
CD47 过表达常见于多种血癌(例如急性白血病)和实体瘤(例如结直肠癌和卵巢癌),较高的 CD47 表达预示着较差的临床结果,这表明癌细胞利用该途径的上调来避免吞噬作用(Majeti 等人,Cell 2009;Jaiswal 等人,Cell 2009)。因此,过去十年,人们对寻找阻断 SIRP α -CD47 相互作用并从而促进肿瘤细胞吞噬作用的方法产生了浓厚的兴趣。事实上,不仅过表达 CD47 的肿瘤,而且 CD47 水平正常的肿瘤也可能以这种方式成为靶向。阻断 SIRP α -CD47 预计不会诱导正常细胞的吞噬作用,因为还需要额外的促吞噬信号,并且(与癌细胞相反)这些信号不会在正常细胞中表达,衰老的红细胞 (RBC) 除外。
设计的CD47保护T细胞可增强抗肿瘤免疫力Sean A. Yamada-Hunter#1,Johanna Theruvath#1,Brianna J. McIntosh 2,Katherine A. Freitas 1,3,Molly T. Radosevich 1,Amaerury Leruste 1,Amaury Leruste 1,Shaaurya dhingra 1,Shaiara dhingra 1,naiara Martinez-peneri naira Martinez-penge x,Penke x,Penge x,Penge x,Penge x, Moksha H. Desai 1,Zinaida Good 1,5,6,Louai Labanieh 1,5,7,Christopher W. Mount 8,9,10,Yiyun Chen 1,Sabine Heitzeneder 1,Kristopher D. Marjon 11,12 Y. Spiegel 13,Sebastian Fernandez- Pol 14,Poul H. Sorensen 4,Michelle Monje 8,9,10,15,Robbie G.Majzner 12,15,Irving L. Weissman 11,12,14,16 1,2,3,5,12,15,16,18,19 1癌细胞疗法中心,斯坦福癌症研究所,斯坦福大学医学院,美国加利福尼亚州斯坦福大学。2癌症生物学计划,斯坦福大学医学院,美国加利福尼亚州斯坦福大学。 3美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学医学院的免疫学研究生课程。 4不列颠哥伦比亚癌症局,加拿大不列颠哥伦比亚省温哥华5号帕克癌症免疫疗法研究所,美国加利福尼亚州旧金山。 6美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学医学院生物医学数据科学系。 7,美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学生物工程系。 8美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学医学院神经病学系。 9医学科学家培训计划,美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学。 10个神经科学计划,美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学。 19铅接触。2癌症生物学计划,斯坦福大学医学院,美国加利福尼亚州斯坦福大学。3美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学医学院的免疫学研究生课程。4不列颠哥伦比亚癌症局,加拿大不列颠哥伦比亚省温哥华5号帕克癌症免疫疗法研究所,美国加利福尼亚州旧金山。 6美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学医学院生物医学数据科学系。 7,美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学生物工程系。 8美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学医学院神经病学系。 9医学科学家培训计划,美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学。 10个神经科学计划,美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学。 19铅接触。4不列颠哥伦比亚癌症局,加拿大不列颠哥伦比亚省温哥华5号帕克癌症免疫疗法研究所,美国加利福尼亚州旧金山。6美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学医学院生物医学数据科学系。 7,美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学生物工程系。 8美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学医学院神经病学系。 9医学科学家培训计划,美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学。 10个神经科学计划,美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学。 19铅接触。6美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学医学院生物医学数据科学系。7,美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学生物工程系。 8美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学医学院神经病学系。 9医学科学家培训计划,美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学。 10个神经科学计划,美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学。 19铅接触。7,美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学生物工程系。8美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学医学院神经病学系。 9医学科学家培训计划,美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学。 10个神经科学计划,美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学。 19铅接触。8美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学医学院神经病学系。9医学科学家培训计划,美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学。10个神经科学计划,美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学。 19铅接触。10个神经科学计划,美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学。19铅接触。11干细胞生物学与再生医学研究所,美国加利福尼亚州斯坦福大学。12斯坦福癌症研究所,斯坦福大学医学院,美国加利福尼亚州斯坦福大学。 13 Sylvester综合癌症中心,美国迈阿密,迈阿密,美国佛罗里达州。 14美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学医学院病理学系。 15美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学医学院儿科学系。 16路德维希癌症干细胞研究与医学中心,斯坦福大学医学院,美国加利福尼亚州斯坦福大学。 17美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学化学工程系。 18美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学医学院医学系。 #同等贡献**通信:cmackall@stanford.edu12斯坦福癌症研究所,斯坦福大学医学院,美国加利福尼亚州斯坦福大学。13 Sylvester综合癌症中心,美国迈阿密,迈阿密,美国佛罗里达州。 14美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学医学院病理学系。 15美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学医学院儿科学系。 16路德维希癌症干细胞研究与医学中心,斯坦福大学医学院,美国加利福尼亚州斯坦福大学。 17美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学化学工程系。 18美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学医学院医学系。 #同等贡献**通信:cmackall@stanford.edu13 Sylvester综合癌症中心,美国迈阿密,迈阿密,美国佛罗里达州。14美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学医学院病理学系。 15美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学医学院儿科学系。 16路德维希癌症干细胞研究与医学中心,斯坦福大学医学院,美国加利福尼亚州斯坦福大学。 17美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学化学工程系。 18美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学医学院医学系。 #同等贡献**通信:cmackall@stanford.edu14美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学医学院病理学系。15美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学医学院儿科学系。 16路德维希癌症干细胞研究与医学中心,斯坦福大学医学院,美国加利福尼亚州斯坦福大学。 17美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学化学工程系。 18美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学医学院医学系。 #同等贡献**通信:cmackall@stanford.edu15美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学医学院儿科学系。16路德维希癌症干细胞研究与医学中心,斯坦福大学医学院,美国加利福尼亚州斯坦福大学。17美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学化学工程系。 18美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学医学院医学系。 #同等贡献**通信:cmackall@stanford.edu17美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学化学工程系。18美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学医学院医学系。 #同等贡献**通信:cmackall@stanford.edu18美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学医学院医学系。#同等贡献**通信:cmackall@stanford.edu
1怀特海生物医学研究所,马萨诸塞州剑桥市02142 2分子药理学和治疗系系统生物学系,哥伦比亚大学,纽约,纽约,纽约,10032年,10032 3 3 3药理学系和Cecil H.和IDA Green Center,Texas Southern Medical Cente马萨诸塞州剑桥市02139 5 MIT路德维格分子肿瘤学中心马萨诸塞州理工学院,剑桥,马萨诸塞州霍华德·休斯医学研究所,马萨诸塞州剑桥技术学院,马萨诸塞州02142 7 Koch Institute for Massachusets Cancer Institute for Maschusett canception of Maschusetts Institute of Massusets Institute of Technology;马萨诸塞州剑桥市02139 8 Dana-Farber癌症研究所,马萨诸塞州波士顿02115 *作者的同等贡献#当前地址:Altos Labs,Bay Area Science of Science of Science of Science of Science of Science of Ca,美国加利福尼亚州,美国加利福尼亚州,美国加利福尼亚州,Bipp Weiskopf(Kipp Weiskopf):
CD47在许多类型的癌细胞上过表达,并且可以与先天免疫细胞上的配体SIPRα相互作用并抑制肿瘤吞噬作用。尽管CD47被认为是癌症免疫疗法的有希望的靶标,但由于明显的红细胞(RBC)毒性,CD47单克隆抗体的治疗效用在很大程度上受到了损害,因为CD47在外周血细胞上也表达了CD47。为了克服这些局限性并进一步提高治疗功效,我们设计了一种不对称的单价双特异性抗体Claudin18.2(Cldn18.2)/CD47,具有野生型IgG1 Fc。claudin18.2是一种紧密的连接蛋白,已被确定为胃和胰腺癌的宝贵靶标。AK132旨在通过减弱CD47-SIPRα相互作用来促进CLDN18.2+肿瘤细胞的吞噬作用,并进一步通过FC效应子功能增强肿瘤细胞杀死。
简单摘要:肺癌是全球与癌症相关死亡的主要原因。尽管有治疗的进展,但高肿瘤复发率强调了对新的治疗策略的需求。肿瘤经常获得机制,以避免免疫系统检测,从而使其发展和转移。免疫疗法是一种旨在通过重新激活免疫系统以消除肿瘤的治疗方法。CD47是一种细胞表面蛋白,是在整个体内表达的“自我”的标记,并防止它们被免疫系统细胞“食用”。肺癌通过上调CD47来逃避免疫系统,从而利用了“不要吃我”信号,从而使其成为有前途的治疗靶标。本综述总结了CD47在肿瘤生物学中的作用,其在非小细胞肺癌中的治疗潜力,以及必须克服的挑战以促进CD47靶向的免疫疗法的临床翻译以提高肺癌生存率。
腹膜腔是胃腺癌(GAC)转移的常见部位。腹膜癌(PC)对当前疗法具有抵抗力,并赋予预后不良,强调需要鉴定新的治疗靶标。CD47在结合其受体SIRPα时向髓样细胞传达了“不要吃我”的信号,这有助于肿瘤细胞规避巨噬细胞吞噬作用并逃避先天的免疫反应。先前的研究表明,单独的CD47封锁会导致有限的临床益处,这表明可能需要与CD47同时抑制其他靶标,以引起强烈的抗肿瘤反应。在这里,我们发现CD47在恶性PC细胞上高度表达,CD47升高与预后不良有关。Galectin-3(Gal-3)表达与CD47表达相关,GAL-3和
