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CDK9 PROTAC 化合物对 HER2 阳性乳腺癌的抗肿瘤活性
1 阿尔巴塞特大学医院转化研究部，02008 阿尔巴塞特，西班牙； mariadelmar.noblejas@uclm.es（MdMN-L.）; evamaria.galan@uclm.es（EMG-M.）; raquel.lrosa@uclm.es (RL-R.)； david.tebar@uclm.es（DT-G.）; mgomezj@sescam.jccm.es（MG-J.）; mburgosloz@unav.es (MB) 2 地区生物医学研究中心 (CRIB)，卡斯蒂利亚-拉曼恰大学 (UCLM)，02008 阿尔瓦塞特，西班牙 3 癌症分子和皮肤生物学研究所，CSIC、IBSAL 和 CIBERONC，3707 萨拉曼卡，西班牙； lgandullo@usal.es (LG-S.)； atanasio@usal.es (AP) 4 卡斯蒂利亚-拉曼恰大学（UCLM）护理学院，02008 阿尔瓦塞特，西班牙 5 西班牙卫生研究所（IdISSC）和圣卡洛斯医院（HCSC）医学肿瘤科实验治疗学部，2040； cnietoj@salud.madrid.org 6 纳瓦拉大学药学与营养学院营养、食品科学与生理学系，31008 潘普洛纳，西班牙 * 通讯地址：alberto.ocana@salud.madrid.org
多发性骨髓瘤：BET蛋白水解靶向嵌合分子与CDK9抑制剂联合治疗
细胞周期蛋白依赖性激酶 9 (CDK9) 与溴结构域和末端外结构域 (BET) 蛋白结合，通过磷酸化 RNAP II C 末端结构域的丝氨酸 2 来促进转录延长。我们在体外研究了选择性 CDK9 抑制剂 (AZD 4573 和 MC180295) 对人类多发性骨髓瘤细胞的治疗潜力。与对照细胞相比，多发性骨髓瘤 (MM) 细胞系中 CDK9 的短发夹 RNA 沉默降低了细胞活力，表明 MM 细胞对 CDK9 的依赖性。为了探索与 CDK9 抑制剂的协同作用，添加了蛋白水解靶向嵌合分子 (PROTAC) ARV 825。后一种药物导致 BET 蛋白泛素化，从而导致其快速高效降解。与单独使用任何一种药物相比，ARV 825 和 AZD 4573 联合治疗 MM 细胞可显著降低其 BRD 2、BRD 4、MYC 和磷酸化 RNA pol II 的蛋白质表达。联合治疗在体外和体内协同抑制多发性骨髓瘤细胞，且体重减轻不明显。与单独使用一种药物相比，该组合还导致低剂量的凋亡细胞显著增加。总之，我们的研究首次表明 BET PROTAC（ARV 825）和 AZD 4573（CDK9 抑制剂）的组合对 MM 细胞有效。
检查选择性CDK9抑制剂的更新Enitociclib，通过下调RNA聚合酶II Mediat
myc和由RNA-Seq确定的MCL1，以未处理的SU-DHL-4和SU-DHL-10 DLBCL细胞为单位为每百万（TPM）的转录本。b，su-dhl-4和su-dhl-10 dlbcl细胞在用三种CDK9抑制剂之一处理前18小时接种：eNitociclib（0.25或1μmol/L），atuveciclib（1μmol/L）或Kb-0742（1μ42（1μhol/l）。在4小时治疗后，洗涤细胞，孵育持续长达48小时。
PRT2527是一种新型高度选择性细胞周期蛋白依赖性激酶9（CDK9）抑制剂，具有有效的抗肿瘤活性，与BTK和BCL2抑制作用结合使用
用诸如Venetoclax之类的抑制剂靶向BCl2通常会导致癌细胞对其他促生物存在的Bcl2家族成员（例如MCL1）的依赖性，并且是对Bcl2抑制剂的固有和获得性抗性的常见机制。与CDK9抑制剂PRT2527与Venetoclax结合使用MCL1的间接靶向可以克服抵抗力，并导致血液恶性肿瘤中凋亡的协同诱导
媒体发布
2021 年 3 月 30 日双药疗法治疗致命黑色素瘤百年研究所的研究发现，一种新的双药疗法可以提供一种高效的黑色素瘤治疗策略，黑色素瘤是最严重的皮肤癌，每年在澳大利亚造成 1,700 多人死亡。《研究皮肤病学杂志》报道，该研究结果有可能使对当前治疗方法反应不佳的黑色素瘤患者受益。在这项研究中，研究小组发现，联合使用针对两种特定蛋白质的抑制剂可显着减缓黑色素瘤的生长，无论是在细胞实验中还是在小鼠模型中。这两种靶蛋白是溴结构域和额外末端结构域 (BET) 蛋白家族和细胞周期蛋白依赖性激酶 9 (CDK9)。BET 和 CDK9 蛋白的高表达与黑色素瘤患者的不良预后有关，并且还会调节黑色素瘤细胞活性。据百年研究所黑色素瘤肿瘤学和免疫学项目研究员、研究主要作者 Abdullah Al Emran 博士称，研究的一个重要发现是，与单独使用相同的抑制剂药物相比，BET 和 CDK9 抑制剂联合治疗显示出显著提高的黑色素瘤杀灭效益。 “同时靶向 BET 和 CDK9 蛋白与抑制剂可杀死大量黑色素瘤细胞，无论其类型和状态如何，包括同时表现出 BRAF 和 NRAS 基因突变的黑色素瘤。这些抑制剂通过破坏黑色素瘤细胞内负责细胞通讯和生长的独立信号通路发挥作用，这也许可以解释我们所看到的有效性，”他说道。 “我们还发现了分子基因特征，可以提示哪些黑色素瘤患者最有可能对这种 BET 和 CDK9 抑制剂治疗产生反应的生物标志物，”他补充道。百年研究所黑色素瘤表观遗传学实验室负责人、研究论文的资深作者 Jessamy Tiffen 博士认为，联合用药治疗可能为对抗这种通常致命的皮肤癌提供一种新的战略方法。“超过一半的黑色素瘤患者对目前的疗法没有反应，迫切需要新的治疗方法。我们现在已经看到，联合用药在杀死黑色素瘤细胞方面能够产生协同作用。这种策略可以提高患者的存活率，因此我们将进一步探索这一令人兴奋的研究途径，”她说。[结束] 出版物：表观遗传 BET 和 CDK9 抑制剂联合用于治疗人类黑色素瘤。https://www.jidonline.org/article/S0022-202X(21)01121-0/fulltext 图片：Abdullah Al Emran 博士：
新鲜人脑的本地超微结构直接从尸检中剥离，由低温电子层析成像揭示出具有冷冻血压浓缩的离子束铣削
运行标题：塞内克斯抑制CDK8/19鲁棒性强制执行病毒潜伏期，这是HIV-1治疗关键词的“阻止和锁定”策略：CDK7； CDK8; CDK9; CDK19; YKL-5-124; LDC000067;塞内克斯蛋白A; HIV-1;潜伏期；转录； tfiih;介体激酶； p-tefb;块和锁 *通信：I。Sadowski，Dept.生物化学和分子生物学，UBC，2350 Health Sciences Mall，Vancouver，B.C.，V6T 1Z3，加拿大；电子邮件：ijs.ubc@gmail.com;电话：（604）822-4524;传真：（604）822-5227。
多重单细胞化学基因组学揭示靶向治疗反应的激酶依赖性
化学基因筛选是探索癌细胞对药物的反应如何受其突变影响的有力工具，但它们缺乏从分子层面观察单个基因对暴露反应的贡献。在这里，我们介绍了 sci-Plex- G ene-by- E nvironment（sci-Plex- G x E），这是一个结合单细胞基因和化学筛选的大规模平台。我们通过确定 522 种人类激酶中的每一种对胶质母细胞瘤对不同药物的反应的贡献来强调大规模、无偏筛选的优势，这些药物旨在消除受体酪氨酸激酶途径的信号传导。总的来说，我们在 1,052,205 个单细胞转录组中探测了 14,121 种基因与环境的组合。我们鉴定了一种以 MEK/MAPK 依赖的方式调节的补偿性自适应信号的表达特征。旨在防止适应的进一步分析表明，有前景的联合疗法，包括双重 MEK 和 CDC7/CDK9 或 NF-kB 抑制剂，是防止胶质母细胞瘤转录适应靶向治疗的有效手段。
靶向急性髓样白血病中的染色质调节
ormal造血是由多能造血干细胞（HSC）维持的，这些干细胞能够自我更新并在一个个体的整个生命中产生分化的细胞。这些细胞命运的决策的特征是转录细胞态的变化，是由可遗传的表观遗传过程介导的，特别是核小体蛋白的翻译后修饰和DNA的直接甲基化。染色质结构中的这些变化由特定的“作者”和“橡皮擦”酶协调，并特别受表观遗传“读者”的约束。急性髓细胞性白血病（AML）是由于这种有序转录进展的失调而引起的，导致侵袭性疾病的特征是分化和增殖增加。此外，转录调节剂和染色质修饰剂的突变在AML中复发。重要的是，由此产生的表观遗传变化是塑性的，临床证据表明，靶向表观遗传学改变可以重置具有临床相关结果的病理转录程序。从这个角度来看，我们将概述针对AML中染色质的代理的发展方面的最新进展。我们将重点放在3个领域：（1）靶向突变的IDH蛋白； （2）旨在靶向混合二线白血病（MLL） - 诱变的疗法； （3）针对转录激酶CDK9和CDK7。