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PRT2527是一种新型高度选择性细胞周期蛋白依赖性激酶9（CDK9）抑制剂，具有有效的抗肿瘤活性，与BTK和BCL2抑制作用结合使用
用诸如Venetoclax之类的抑制剂靶向BCl2通常会导致癌细胞对其他促生物存在的Bcl2家族成员（例如MCL1）的依赖性，并且是对Bcl2抑制剂的固有和获得性抗性的常见机制。与CDK9抑制剂PRT2527与Venetoclax结合使用MCL1的间接靶向可以克服抵抗力，并导致血液恶性肿瘤中凋亡的协同诱导
检查选择性CDK9抑制剂的更新Enitociclib，通过下调RNA聚合酶II Mediat
myc和由RNA-Seq确定的MCL1，以未处理的SU-DHL-4和SU-DHL-10 DLBCL细胞为单位为每百万（TPM）的转录本。b，su-dhl-4和su-dhl-10 dlbcl细胞在用三种CDK9抑制剂之一处理前18小时接种：eNitociclib（0.25或1μmol/L），atuveciclib（1μmol/L）或Kb-0742（1μ42（1μhol/l）。在4小时治疗后，洗涤细胞，孵育持续长达48小时。
CDK9 PROTAC 化合物对 HER2 阳性乳腺癌的抗肿瘤活性
1 阿尔巴塞特大学医院转化研究部，02008 阿尔巴塞特，西班牙； mariadelmar.noblejas@uclm.es（MdMN-L.）; evamaria.galan@uclm.es（EMG-M.）; raquel.lrosa@uclm.es (RL-R.)； david.tebar@uclm.es（DT-G.）; mgomezj@sescam.jccm.es（MG-J.）; mburgosloz@unav.es (MB) 2 地区生物医学研究中心 (CRIB)，卡斯蒂利亚-拉曼恰大学 (UCLM)，02008 阿尔瓦塞特，西班牙 3 癌症分子和皮肤生物学研究所，CSIC、IBSAL 和 CIBERONC，3707 萨拉曼卡，西班牙； lgandullo@usal.es (LG-S.)； atanasio@usal.es (AP) 4 卡斯蒂利亚-拉曼恰大学（UCLM）护理学院，02008 阿尔瓦塞特，西班牙 5 西班牙卫生研究所（IdISSC）和圣卡洛斯医院（HCSC）医学肿瘤科实验治疗学部，2040； cnietoj@salud.madrid.org 6 纳瓦拉大学药学与营养学院营养、食品科学与生理学系，31008 潘普洛纳，西班牙 * 通讯地址：alberto.ocana@salud.madrid.org
多发性骨髓瘤：BET蛋白水解靶向嵌合分子与CDK9抑制剂联合治疗
细胞周期蛋白依赖性激酶 9 (CDK9) 与溴结构域和末端外结构域 (BET) 蛋白结合，通过磷酸化 RNAP II C 末端结构域的丝氨酸 2 来促进转录延长。我们在体外研究了选择性 CDK9 抑制剂 (AZD 4573 和 MC180295) 对人类多发性骨髓瘤细胞的治疗潜力。与对照细胞相比，多发性骨髓瘤 (MM) 细胞系中 CDK9 的短发夹 RNA 沉默降低了细胞活力，表明 MM 细胞对 CDK9 的依赖性。为了探索与 CDK9 抑制剂的协同作用，添加了蛋白水解靶向嵌合分子 (PROTAC) ARV 825。后一种药物导致 BET 蛋白泛素化，从而导致其快速高效降解。与单独使用任何一种药物相比，ARV 825 和 AZD 4573 联合治疗 MM 细胞可显著降低其 BRD 2、BRD 4、MYC 和磷酸化 RNA pol II 的蛋白质表达。联合治疗在体外和体内协同抑制多发性骨髓瘤细胞，且体重减轻不明显。与单独使用一种药物相比，该组合还导致低剂量的凋亡细胞显著增加。总之，我们的研究首次表明 BET PROTAC（ARV 825）和 AZD 4573（CDK9 抑制剂）的组合对 MM 细胞有效。