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使用基于共价片段的筛选方法发现细胞活性Chikungunya病毒NSP2蛋白酶抑制剂
Chikungunya病毒（Chikv）是一种蚊子播的α病毒，在过去的二十年中一直导致许多大规模爆发。当前，任何α病毒感染都没有FDA批准的治疗剂。CHIKV非结构蛋白2（NSP2）包含半胱氨酸蛋白酶域，对于病毒复制至关重要，使其成为药物发现运动的吸引人目标。在这里，我们优化了CHIKV NSP2蛋白酶（NSP2PRO）生化测定法，以筛选6,120个混合的半胱氨酸指导的共价片段。使用50％的抑制阈值，我们确定了153次命中（2.5％的命中率）。在剂量反应随访中，RA-0002034（一种共价片段，包含乙烯基磺基弹头，抑制了具有58±17 nm的IC 50的CHIKV NSP2PRO，并且具有时间依赖性抑制研究的进一步分析产生了6.4 x INACT /K IACT /K IACT /K INACT /k i k I k inact /k iinact /ki。LC-MS/MS分析确定RA-0002034以特定于位置的方式将催化半胱氨酸共价修改。此外，RA-0002034对一系列半胱氨酸蛋白酶没有明显的脱靶反应性。除了对CHIKV NSP2PRO活性和特殊选择性的有效生化抑制外，在α-病毒感染的细胞模型中测试了RA-0002034，并有效地抑制了CHIKV和相关α病毒的病毒复制。这项研究强调了化学探针ra-0002034的发现和表征，这是一种有希望的命中化合物，从基于共价碎片的筛选到CHIKV或PAN-α-阿尔巴病毒治疗。
包装说明书 - IXCHIQ
5.3 疫苗病毒垂直传播的可能性和胎儿/新生儿不良反应 怀孕期间患有病毒血症的个体将野生型 CHIKV 垂直传播给新生儿的情况很常见，并且可能导致新生儿患上严重的、可能致命的 CHIKV 疾病。据报道，在产前感染的情况下，野生型 CHIKV 的垂直传播和由 CHIKV 导致的胎儿死亡的情况并不常见 [见特定人群中的使用（8.1）]。疫苗病毒血症发生在接种 IXCHIQ 后的第一周，病毒血症在接种疫苗后 14 天内消退 [见临床药理学（12.2）]。目前尚不清楚疫苗病毒是否可以从孕妇传播给胎儿或新生儿并引起胎儿或新生儿的不良反应。在怀孕期间接种 IXCHIQ 的决定应考虑个人接触野生型 CHIKV 的风险、孕龄以及野生型 CHIKV 垂直传播对胎儿或新生儿的风险。如果新生儿在母亲接种 IXCHIQ 后 14 天内出生，应在出生后 7 天内密切监测其是否可能因疫苗病毒而患病。
白纹伊蚊和马来伊蚊中肠转录组对登革热和基孔肯雅病毒的反应
登革热 (DENV) 病毒和基孔肯雅 (CHIKV) 病毒是最常见的虫媒病毒。虽然白纹伊蚊和马来伊蚊主要通过埃及伊蚊叮咬传播，但它们也是有效的媒介，并对虫媒病毒流行病学产生影响。在这里，为了填补我们对次级载体和虫媒病毒之间分子相互作用的理解空白，我们使用转录组学分析了感染后 1 天和 4 天 (dpi) 时白纹伊蚊对 CHIKV 以及马来伊蚊对 CHIKV 和 DENV 的全基因组反应。在白纹伊蚊中，1793 个和 339 个基因分别在 1 dpi 和 4 dpi 时受到 CHIKV 的显著调控。在 A. malayensis 中，在 CHIKV 感染时有 943 个和 222 个基因在 1 dpi 和 4 dpi 时显著受调控，在 DENV 感染时有 74 个和 69 个基因在 4 dpi 时显著受调控。我们报告了 81 个基因在所有 CHIKV 感染条件下持续差异调节，确定了 CHIKV 诱导的特征。我们使用从头组装的 A. malayensis 中肠转录组，确定了两种蚊子中表达的免疫基因，并描述了免疫结构。我们发现 JNK 通路在所有条件下都被激活，将其抗病毒功能推广到伊蚊。我们的全面研究为多种伊蚊媒介传播虫媒病毒提供了见解。
基孔肯雅病毒 VLP 疫苗：青少年和成人的 3 期试验
基孔肯雅病是由基孔肯雅病毒 (CHIKV) 引起的，通过受感染的蚊子叮咬传播给人类。急性 CHIKV 病的典型症状是使人衰弱的多关节痛，超过 90% 的病例都会出现这种症状。1 感染的其他急性临床表现包括高烧、皮疹、头痛、恶心、疲劳和肌痛。1,2,3,4 急性症状可能在感染后持续 1 至 2 周，并可能严重影响日常工作效率，主要是因为关节疼痛导致活动能力下降。在某些情况下，慢性症状会持续数月或数年，对生活质量产生重大影响。5,6 目前，一种减毒活疫苗已获准用于预防 18 岁及以上、接触 CHIKV 风险较高的个人的 CHIKV 疾病。7,8 目前尚无针对 18 岁以下青少年的上市疫苗。
嘧啶抑制剂靶向基孔肯尼亚病毒NSP3大域的基于片段的药物设计
NSP3（NSP3MD）的大域在甲虫病毒中高度保守，而Chikungunya病毒（CHIKV）NSP3MD的ADP-核糖基水合酶活性对于Chikv病毒复制和毒力至关重要。迄今已确定针对CHIKV NSP3的小分子药物。在这里，我们报告了与NSP3MD结合的小片段，这些片段实际上是通过筛选片段和X射线晶体学来解决的。这些鉴定出的片段具有相似的支架，2-吡啶酮-4-羧酸，并特别结合了NSP3MD的ADP-核糖结合位点。Among the fragments, 2-oxo-5,6-benzo- pyrimidine-4-carboxylic acid showed anti-CHIKV activity with an IC 50 of 23 μ M. Our frag- ment-based drug discovery approach provides valuable information to further develop a specific and potent nsP3 inhibitor of CHIKV viral replication based on the 2-pyrimidone-4- carboxylic acid scaffold.表明，这种嘧啶支架也可以与其他α病毒和冠状病毒的大域结合，因此具有潜在的抗病毒活性。
蛋白质二硫键异构酶抑制剂 3-甲基毒黄素可抑制基孔肯雅病毒
基孔肯雅病毒 (CHIKV) 是基孔肯雅热的病原体，基孔肯雅热是一种（重新）出现的虫媒病毒感染，可导致严重且通常持续性的关节炎，同时也是全球范围内严重的健康问题，目前尚无抗病毒药物。尽管过去十年来一直致力于识别和优化新的抑制剂或重新定位现有药物，但没有一种化合物进入 CHIKV 的临床试验，目前的预防措施是基于媒介控制，但在控制病毒方面效果有限。我们为纠正这种情况而做出的努力始于使用复制子系统筛选 36 种化合物，最终通过基于细胞的测定法确定了具有抗 CHIKV 活性的天然产物衍生物 3-甲基毒黄素（在 Huh-7 细胞中 EC 50 200 nM，SI = 17）。我们还对 17 种病毒进行了 3-甲基毒黄素的筛选，结果表明它仅对黄热病病毒具有额外的抑制作用（在 Huh-7 细胞中 EC 50 370 nM，SI = 3.2）。我们还表明 3-甲基毒黄素在体外具有出色的人体和小鼠微粒体代谢稳定性、良好的溶解性和高 Caco-2 通透性，并且不太可能是 P-糖蛋白底物。总之，我们证明 3-甲基毒黄素具有抗 CHIKV 活性、良好的体外吸收、分布、代谢和排泄 (ADME) 特性以及良好的计算物理化学特性，可能代表未来优化开发这种病毒和其他相关病毒抑制剂的宝贵起点。
在印度中部的区域高级医疗机构的基孔肯雅病毒的分子键入：一项为期三年的前瞻性研究
系统发育分析表明，循环菌株属于东南部 - 非洲（ECSA）基因型内的一个进化枝。通过将这些菌株与先前报道的印度序列进行比较，我们确定了E1区域中的显着突变，例如S72N，K211E，M269V，D284E，D284E，A315V和I317V，以前从印度中部和新德里发现了菌株。突变，例如M31i，I54V和S105T以及先前在印度报道的A226V突变，这表明我们地区当前循环的CHIKV菌株主要通过AEDES AEGYPTI传播。相反，在2014年之前在非结构区域中观察到的突变，例如NSP2-E145D和NSP3-V376T，在我们的分离株中重新出现。这些发现增强了我们对Chikv遗传多样性的理解，描述了当地Chikv进化枝的演变及其对印度中部地区流行病学和公共卫生的影响。
CNH使用自动化来提高零件仓库巴西尔顿的生产力和可持续性，2025年3月4日，在世界工程日，CNH发行了第一个
哥本哈根，丹麦，2025年2月25日 - 巴伐利亚北欧A/S（OMX：Bava）今天宣布与生物E. E. Limited（BE）建立战略合作伙伴关系，以扩大在低层和中等基础国家（LMIC）国家的巴伐利亚北欧北欧Chikungunya疫苗。最初，两家公司已签订了一项合同制造协议，以允许扩大能力，以使未来的LMIC国家供应。本协议包括Chikungunya疫苗的当前药物制造过程的技术转移，并选择在以后转移药物的过程。巴伐利亚北欧人保留了自己的制造能力，用于西方市场即将进行疫苗的商业化。巴伐利亚北欧人继续探索与其通过许可和分销合作伙伴为美国和欧洲以外的市场提供全球访问其基孔肯雅亚疫苗的策略一致的机会。美国疫苗最近和首次批准是12岁以下的第一种chikungunya疫苗，以及欧洲药品局的人类使用药品委员会的积极意见，证明了将监管机构批准扩大到这些市场之外的可行性。“我们很高兴地宣布我们的首次合作，以扩大对奇康古尼亚疫苗的全球访问权限，以及我们与生物E的第一家合作伙伴关系，他们在提供疫苗方面具有扎实的专业知识和全面的经验，以改善全球公共卫生，” Bavarian Nordic的总裁兼首席执行官Paul Chaplin说。由于VLP不含病毒遗传物质，因此疫苗无法感染细胞，再现或引起疾病。“扩大供应是我们解决对解决方案越来越多的解决方案需求的能力的先决条件。 Biological E. Limited董事总经理Mahima Datla女士说：“我们很高兴与巴伐利亚北欧合作，以帮助扩大其在低收入和中等收入国家的Chikungunya疫苗的可用性。我们制造业和成功提供全球疫苗接种的业绩的规模与巴伐利亚北欧协同保持一致，我们致力于利用我们的先进和高效的制造技术来满足地方性地区的健康需求。”关于CHIKV VLP疫苗CHIKV VLP是一种辅助VLP重组蛋白疫苗，用于预防12岁及以上的个体中的Chikungunya病毒（CHIKV）虽然Chikv VLP疫苗的作用机理仍需要进一步表征，但人们认为该疫苗可以通过诱导中和抗体来诱导CHIKV感染的保护，从而导致对某些CHIKV蛋白的中和抗体导致中和实时病毒的中和化。添加佐剂以增加疫苗介导的免疫反应的大小。在2025年2月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了Vimkunya™（Chikv VLP）为12岁以下的第一种Chikungunya疫苗。批准是基于两个3期临床试验的结果，该试验招募了3500多名12岁及以上的健康个体。研究符合其主要终点，结果表明，疫苗接种后的21天，该疫苗在多达97.8％的疫苗接种个体中诱导中和抗体，并且表现出一种快速的免疫反应，开始在一种
巴伐利亚北欧对12岁及以上的人的Chikungunya疫苗的阳性CHMP意见
哥本哈根，丹麦，2025年1月31日 - 巴伐利亚北欧A/S（OMX：BAVA）今天宣布，欧洲药品局（EMA）的人类使用委员会（CHMP）采取了积极的意见，该意见推荐了vimkunya®（CHIKV VLP VIRISE）的疾病，该疾病是由CHIKV VLP VIRINE造成的。又年龄较大。加速评估后，CHMP的建议主要基于两个3阶段临床试验的结果，该试验招募了3500多名12岁及以上的健康个体，并在一周内开始出现快速的免疫反应。研究符合其主要终点，结果表明，疫苗接种后21天，疫苗在多达97.8％的疫苗接种个体中诱导中和抗体。在两项研究中，疫苗耐受性良好，与疫苗相关的不良事件的性质主要是轻度或中度。“我们的基孔肯雅疫苗在欧洲获得批准的建议标志着我们为抵抗这种令人衰弱的疾病提供保护的一个巨大的里程碑，一旦获得批准，将为扩大疫苗的可用性扩大到更广泛的人群的可用性，包括12-17岁的青少年，包括12-17岁的青少年。“与其他蚊子 - 传播疾病一样，由于气候变化等因素，在全球范围内的公共卫生风险越来越大，我们期待于今年晚些时候为处于风险的旅行者提供疫苗，同时还继续努力扩大对全球范围广泛人口的机会。”欧洲委员会授予欧盟中央营销授权（EU）的欧洲委员会，将审查CHMP建议，并有望在未来几个月内做出最终决定。如果被授予，Vimkunya的营销授权在所有欧盟成员国以及冰岛，Liechtenstein和Norway都是有效的。根据CHMP的积极意见，巴伐利亚北欧现在还将根据国际认可程序（IRP）向英国的药品和医疗保健产品监管机构（MHRA）提交营销授权申请（MAA），并在2025年的上半年在英国的Chikungunya疫苗潜在地批准。关于基孔肯雅·奇肯亚亚（Chikungunya Chikungunya）是一种由基孔肯雅病毒（Chikv）引起的蚊子传播疾病。在过去的20年中，该病毒在亚洲，非洲和美洲的几个地区都出现了，包括许多流行的旅行目的地，常常引起大量无法预测的爆发。自发现以来，Chikv已在110多个国家 /地区被确定，在过去五年中，有50多个国家的传播证据证实了传播的证据1。Chikungunya通常会出现急性症状，包括发烧，皮疹，疲劳，头痛，并且通常严重而无能为力的关节疼痛。大多数患者康复，但是受影响的患者中有30-40％可能会出现慢性症状，可以持续数月甚至2年。在2024年，全世界报告了大约480,000例Chikungunya和200多人死亡。最近的数据表明，由于类似的症状特征4，chikungunya严重低估了，经常被误诊为登革热。
基孔肯雅热是一种高度
至少 909 人。塞阿拉州是 10 年间受影响最严重的州，占死亡人数的 31%。“我们知道基孔肯雅病可以致人死亡，但我们一直想知道：为什么人们会死亡？”美国肯塔基大学的巴西病毒学家 William Marciel de Souza 说。为了解开这个谜团，Souza 和来自巴西、美国和英国多家机构的研究人员分析了 2017 年在塞阿拉州死于急性基孔肯雅病的 32 人的血液和组织样本。随后将结果与 39 名患上较轻疾病并幸存的个体和 15 名健康献血者的结果进行了比较。该研究获得了 FAPESP 的资助，结果于 4 月发表在《细胞宿主与微生物》杂志上。研究的结论是，基孔肯雅病之所以致人死亡，是因为这种被称为 CHIKV 的病毒