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2025; 21(4): 1619-1631. doi: 10.7150/ijbs.101921 研究论文 氯喹通过靶向 CHKA 和 PFKM 抑制结直肠癌进展
1. 中国中医科学院中药研究所、青蒿素研究中心、道地药材质量保障与可持续利用国家重点实验室，北京 100700。2. 中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院中医科，北京 100730。3. 沈阳药科大学辽宁省基于计算化学的天然抗肿瘤药物研究重点实验室，辽宁 沈阳 110016。4. 河南大学药学院、抗病毒药物国家重点实验室，开封 475000。5. 河南农业大学动物科技学院，郑州 450002。6. 南方医科大学中医学院、药学院，广东 广州 510515。 7. 中国医学科学院北京协和医学院药用植物研究所，天然药物活性物质与功能国家重点实验室，北京 100193。8. 深圳市人民医院（南方科技大学第一附属医院、暨南大学第二临床医学院）重症医学科，广东省老年医学临床研究中心，深圳市老年医学临床研究中心，核医学科，广东深圳 518020。
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2024-CHKP-代理声明.pdf
您可以通过参加会议或填写并签署代理卡来投票。附件是董事会正在征集的会议代理卡。请按照代理卡上的说明进行操作。您可以改变主意并取消代理卡，方法是向我们发送书面通知、签署并寄回日期较晚的代理卡，或在会议上亲自或通过代理投票。除非我们在 2024 年 10 月 31 日上午 6:59（以色列时间）之前（即 2024 年 10 月 30 日晚上 11:59（东部夏令时间））在位于以色列特拉维夫 6789159 Shlomo Kaplan Street 5 号的主要执行办公室收到代理卡，或者我们的登记和转让代理在随附的信封中收到代理卡，否则我们将无法计算代理卡。通过签署并返回代理卡，您确认您不是“控股股东”并且对任何提议的决议没有“个人利益”，除非您最迟在 2024 年 10 月 31 日上午 6:59（以色列时间）即 2024 年 10 月 30 日晚上 11:59（东部夏令时间）之前向我们发送书面通知说明其他情况，并致函 Check Point 总法律顾问，地址为我们位于以色列的注册办事处，地址为 5 Shlomo Kaplan Street, Tel Aviv 6789159, Israel。
2023-CHKP-表格-20F.pdf
除历史事实外，本年度报告还包含《1933 年证券法》（经修订）第 27A 条（或《证券法》）和《1934 年证券交易法》（经修订）第 21E 条（或《交易法》）所定义的前瞻性陈述。这些前瞻性陈述受风险和不确定性影响，包括有关我们业务、财务状况、经营成果、流动性、计划和目标的可能或假定未来结果的信息。在某些情况下，您可以通过“可能”、“将”、“可能”、“会”、“应该”、“预期”、“计划”、“预期”、“相信”、“打算”、“估计”、“预测”、“潜在”或“持续”等术语或这些术语的否定形式或其他类似术语来识别前瞻性陈述。这些前瞻性陈述包括但不限于有关以下内容的陈述：
BRICHKOV А.S.，哲学博士，副教授1...
这个问题的另一个方面是，为了追求劳动力优化，将生产从西方国家转移到亚洲、非洲、拉丁美洲的刺激正在减少。如今，美国和日本生产的机器人回收期约为 2 年，比中国或印度尼西亚的工人便宜。显而易见的是，财产和社会不平等的增加、工作活动前景的缺乏和“社会福利”数量的减少将不可避免地导致社会紧张和矛盾的突然增加。此外，这些矛盾将不断升级，参与者变得更加激进。在实践中，如果没有其他选择，这将导致不仅国家间、全球和地区战争的风险增加，而且世界各地的内战也可能导致全球内战。
多剂量疗法：用ATR和CHK1抑制剂有效杀死高级浆液卵巢癌细胞
高级浆液卵巢癌（HGSOC）是一种侵略性疾病，通常会发展出药物抗性，因此需要新型的生物标志物驱动策略。有针对性的治疗重点是通过BRCA1 / 2-突变疾病的PARP抑制的合成致死性。随后，针对DNA复制应力反应（RSR）是临床互动的。但是，生物标志物发现需要进一步的机械洞察力，需要密切概括HGSOC的敏感模型。我们描述了一种化合的增殖测定法，我们用于筛选16个患者衍生的卵巢癌模型（OCM），以响应RSR抑制剂（CHK1I，WEE1I，ATRI，PARGI）。尽管HGSOC的基因组异质性特征，但OCM增殖的测量还是可重现的，并且反映了内在的tumour细胞特性。令人惊讶的是，靶向药物不可互换，因为对四个Inthibitor的敏感性不相关。因此，为了克服RSR冗余，我们以多种剂量策略筛选了所有两，三，四毒的组合。我们发现低剂量CHK1-ATRI对16个OCM中的15种具有有效的抗增殖作用，并且具有协同作用，有可能最大程度地减少治疗性和毒性。低剂量促成的诱导复制灾难，然后是有丝分裂出口和有丝分裂后停滞或死亡。因此，这项研究证明了OCM的生物库作为HGSOC的药物发现平台的潜力。
2021-CHKP-form-20F.pdf - 检查点
除了历史事实外，本年度报告还包含《1933 年证券法》（经修订）第 27A 条（或《证券法》）和《1934 年证券交易法》（经修订）第 21E 条（或《交易法》）所定义的前瞻性陈述。这些前瞻性陈述受风险和不确定性影响，包括有关我们业务、财务状况、经营成果、流动性、计划和目标的可能或假定未来结果的信息。在某些情况下，您可以通过“可能”、“将”、“可以”、“会”、“应该”、“预期”、“计划”、“预期”、“相信”、“打算”、“估计”、“预测”、“潜在”或“继续”等术语或这些术语的否定形式或其他类似术语来识别前瞻性陈述。这些前瞻性陈述包括但不限于有关以下内容的陈述：• 我们对我们的业务的期望、与我们的业务相关的趋势以及我们经营和销售产品的市场；
对抗三阴性乳腺癌中的 CHK1 耐药性
在本文中，作者测试了一组 TNBC 细胞系，并表明 MDA-MB-468 细胞对 prexasertib 具有高度耐药性，而 MX-1 细胞则敏感 [1] 。该小组中使用的两种细胞系 MDA-MB- 468 和 HCC1937 均缺乏 Rb。这种缺陷可能会影响 CHK1，因为 2018 年的一篇论文表明，缺乏 Rb 的细胞表达更高水平的 CHK1 并且对 CHK1 抑制剂更敏感 [3] 。他们选择在余下的研究中继续使用 MDA-MB-468（耐药性）和对 prexasertib 具有中等敏感性的 MDA-MB-231。他们研究了 MAPK/PI3K 通路，发现 EGFR 在耐药的 MDA-MB-468 细胞中升高，而 AKT 在 MDA-MB-468 和敏感的 MX-1 细胞中均升高。他们选择根据 EGFR 在耐药细胞中的表达情况，进一步研究 EGFR 在介导 prexasertib 耐药性方面的作用。使用 MDA-MB-231 细胞，他们表明 EGF 治疗可增加对 prexasertib 的耐药性；然而，了解这种治疗是改变了受体水平还是仅仅改变了下游信号传导，这将会很有趣。此外，EGF 对 prexasertib 反应没有剂量依赖性，这表明它们已达到 EGF/EGFR 刺激的阈值。顺便说一句，鉴于较高剂量的 EGF 增加了对 prexasertib 的敏感性，MDA-MB-468 细胞也可能达到这一水平。
ATR/CHK1通路参与高级别卵巢癌复制应激靶向治疗
卵巢癌是全球报道的最致命的妇科恶性肿瘤之一。上皮性卵巢癌的初始标准辅助化疗通常是铂类药物，如顺铂或卡铂，与紫杉烷联合使用。然而，尽管手术切除了肿瘤并且对一线化疗的初始反应率很高，但大约 80% 的女性会出现癌症复发。有效的策略，包括化疗和新的研究模型，对于改善预后是必要的。复制应激反应 (RSR) 是肿瘤发展的特征，包括卵巢癌。因此，RSR 通路和 DNA 修复蛋白已成为抗癌药物开发的新领域。尽管临床试验表明，携带 BRCA1/2 基因突变的女性对聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂 (PARPi) 的反应率约为 40%，但 PARPi 负责抑制肿瘤，但不能完全消退肿瘤。最近的报告表明，由于 TP53 基因或特定 DNA 修复蛋白突变导致同源重组 (HR) 活性受损的细胞对毛细血管扩张性共济失调和 Rad3 相关蛋白 (ATR) 抑制剂特别敏感。复制压力激活 DNA 修复检查点蛋白 (ATR、CHK1)，从而防止进一步的 DNA 损伤。本综述介绍了 DNA 修复检查点抑制剂作为单一药物的使用以及将这些抑制剂与 DNA 损伤化合物结合用于卵巢癌治疗的策略，以及用于优化卵巢癌治疗的新平台。