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发现BH-30236：一种新型的大环抑制剂靶向癌症中的替代剪接
证明与Venetoclax BH-30236有效抑制了FLT3-ITD和抗性突变BH-30236在癌症异常剪接中有效调节的异差替代剪接是一种新的认识的癌症的标志，在癌症中发挥了重要的作用，在癌症中起着重要的作用，在癌症中发挥了重要作用，并在癌症中起着至关重要的作用。增殖，凋亡减少，迁移和转移潜力增强以及诱导免疫监测的逃避。丝氨酸和精氨酸富含的剪接因子（SRSF）是调节本构和替代剪接的RNA结合蛋白（RBP）。SRSF通常在癌症中突变或过表达，从而导致剪接模式的广泛改变。CDC样激酶（CLK）家族和双特异性酪氨酸调节激酶（DYRK）磷酸化SRSFS，影响剪接体机械，外显子识别和拼接的组装。因此，靶向clk/dyrk激酶可以调节癌症特异性剪接同工型，为新的治疗干预措施开辟了途径。BH-30236被设计为一种新型口服生物利用，ATP竞争力的，巨环的CLK，IC 50 s的0.134、0.165和0.446 nm的CLK1，CLK2和CLK4分别在酶激酶分析中，分别为0.134、0.165和0.446 nm。在临床相关的浓度下，BH-30236也抑制了DyRK1A/1B/2，是Moloney Moirone鼠白血病病毒激酶3（PIM3）和FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）的前病毒插入部位，具有0.110，0.110，0.148，0.148，0.562，0.562，0.248 nm，IC 50 s的IC 50 s。此外，BH-30236还用0.16 nm的IC 50抑制了FLT3磷酸化。在癌细胞中，BH-30236损害了SRSFS，TAU和4EBP1的磷酸化，CLK，DYRK和PIM激酶的直接下游底物分别为40-60，〜50和〜80 nm。总体而言，BH-30236主要通过诱导跳过的外显子来调节替代剪接，以支持抗肿瘤同工型，从而在癌细胞系和体内功效研究中导致癌细胞死亡和抑制癌细胞死亡和生长抑制。例如，BH-30236在FLT3-ITD阳性MV-4-11细胞中用IC 50的IC 50抑制细胞增殖，即使在MV-4-11肿瘤模型中也完全抑制了MV-4-11肿瘤模型的完全肿瘤消退，即使停止了剂量30天。在MV-4-11细胞中，BH-30236增加了促凋亡同工型BCL-XS，BCL2，MCL1和AML干细胞标记CD33和CD123的RNA表达下调。此外，BH-30236还表现出了良好的人类Adme和临床前的安全概况。总体而言，临床前研究最大程度地支持了这种新型多次峰酶CLK抑制剂BH-30236在血液恶性肿瘤和实体瘤中的临床应用，作为单一药物或与其他疗法结合使用。
CLK 激酶抑制剂 1C8 和 GPS167 对上皮-间质转化和抗病毒免疫反应的影响揭示了它们的抗癌潜力
二杂芳酰胺基化合物 1C8 和氨基噻唑酰胺相关化合物 GPS167 可抑制 CLK 激酶，并影响多种癌细胞系的增殖。之前使用 GPS167 进行的化学基因组学筛选表明，与有丝分裂纺锤体组装相关的成分的消耗会改变对 GPS167 的敏感性。在这里，使用 1C8 进行的类似筛选也确定了参与有丝分裂纺锤体组装的成分的影响。因此，用 1C8 和 GPS167 处理的细胞的转录组分析表明，编码有丝分裂纺锤体组装成分的转录物的表达和 RNA 剪接受到影响。通过显示影响有丝分裂纺锤体组装的药物的亚毒性浓度会增加对 GPS167 的敏感性，证实了微管连接的功能相关性。1C8 和 GPS167 影响与肿瘤进展相关的通路中转录本的表达和剪接，包括 MYC 靶标和上皮间质转化 (EMT)。最后，1C8 和 GPS167 改变了参与抗病毒免疫反应的转录本的表达和可变剪接。与此观察结果一致，消耗双链 RNA 传感器 DHX33 可抑制 GPS167 介导的 HCT116 细胞细胞毒性。我们的研究揭示了 1C8 和 GPS167 影响癌细胞增殖以及转移关键过程的分子机制。