COX2

可逆的 SRC 传递的 COX2 炎症程序导致 BRAFV600E 结直肠肿瘤对 BRAF 和 EGFR 抑制产生耐药性

尽管根据对信号传导回路的最新理解进行了联合靶向治疗，但 BRAF V600E 突变仍会导致转移性结直肠癌 (CRC) 预后不良。为了确定 BRAF–MEK–EGFR 共靶向诱导的平行耐药机制，我们使用了高通量激酶活性映射平台。在这里，我们表明，在靶向抑制 BRAF ± EGFR 后，SRC 激酶在 BRAF V600E CRC 中被系统地激活，并且 SRC 与 BRAF ± EGFR 的协同靶向可提高体外和体内治疗效果。SRC 通过 β-catenin (CTNNB1) 诱导转录重编程，独立于 ERK 信号传导驱动对 BRAF ± EGFR 靶向治疗的耐药性。EGFR 独立的 SRC 激酶补偿性激活由自分泌前列腺素 E 2 环介导，可以用环氧合酶-2 (COX2) 抑制剂阻断。 COX2 与 BRAF + EGFR 的共同靶向作用可促进患者来源的肿瘤异种移植模型中肿瘤生长的持久抑制。COX2 抑制代表了一种药物再利用策略，可克服 BRAF V600E CRC 的治疗耐药性。