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使用Musicx
摘要：绿色屋顶（GR）被称为最有效的水敏化城市设计（WSUD）策略之一，可以处理当今城市化城市面临的许多环境和社会问题。对GRS的研究的总体质量显着改善，并且在过去十年的研究量中观察到了趋势。在几种方法中，建模工具的应用被认为是模拟和评估GRS性能的有效方法。鉴于在集水量表上对GRS的研究是有限的，因此本文旨在提供一个简单但有效的框架来估计GR对径流数量和质量的流域尺度影响。Musicx是具有概念模型优势的澳大利亚开发软件，被选为本研究的建模工具。虽然Musicx拥有澳大利亚地区的内置气象模板，但该工具还支持几种气候输入文件格式，用于世界其他地区的建模者的应用。本文使用Musicx中的土地使用节点和生物味节点介绍了两种不同的建模方法。本文还提供了用于模型校准的步骤。建模结果列出了径流量的年减少，总悬浮固体（TSS），总磷酸盐（TP）和总氮（TN）负载。在径流量和TN负载中观察到最大的减少约30％。本研究中报告的年度降低率接近其他已发表的结果。量化GRS的好处的类似研究结果在促进GRS的广泛实施方面起着重要作用，这是由于对GRS的正面和负面影响的认识。未来的研究建议集中精力建模大规模实施GRS的影响（即超过单个构建量表）以填补研究差距并提高建模精度。
Silmitasertib (CX-4945) 是一种临床使用的 CK2 激酶抑制剂，对 GSK3β 和 DYRK1A 激酶具有附加作用：结构视角
摘要：临床酪蛋白激酶 2 抑制剂 CX-4945 (silmitasertib) 对 DYRK1A 和 GSK3 β 激酶表现出显著的亲和力，这几种激酶与唐氏综合症表型、阿尔茨海默病、昼夜节律调节和糖尿病有关。这种脱靶活性为研究 DYRK1A/GSK3 β 激酶系统在疾病生物学中的影响以及可能的谱线延伸提供了机会。受这些激酶的双重抑制的启发，我们解决并分析了 DYRK1A 和 GSK3 β 与 CX-4945 的晶体结构。我们建立了一个基于量子化学的模型来合理化化合物对 CK2 α 、DYRK1A 和 GSK3 β 激酶的亲和力。我们的计算确定了 CK2 α 对 CX-4945 亚纳摩尔亲和力的关键因素。该方法可扩展到其他激酶选择性建模。我们表明，该抑制剂限制了 DYRK1A 和 GSK3 β 介导的细胞周期蛋白 D1 磷酸化，并降低了细胞中激酶介导的 NFAT 信号传导。鉴于 CX-4945 的临床和药理学特性，这种抑制活性使其成为一种有趣的候选药物，具有在其他疾病领域应用的潜力。■ 简介
具有有效体内活性的第一类多功能TYMS非经典抗叶酸抑制剂，可延长生存率
引言周围动脉疾病（PAD）是血流流向下肢的结果，影响了全球超过2亿人，并且赋予了心血管发病率和凡人的风险增加（1，2）。尽管许多患者无症状，但其他患者则会出现症状表现，例如随着步行而进行间歇性clauraudication（不适和疼痛）。这些PAD患者中的子集（1％–2％）会出现临界肢体缺血（CLI），这是PAD的最严重表现（3）。CLI的特征是慢性休息疼痛，溃疡和坏疽的发育，伤口愈合受损以及与下肢截肢（10％–40％）的高风险（10％–40％）和心血管死亡（20％）在诊断后的第一年（3-5）（3-5）。与进展到CLI相关的风险因素包括吸烟，年龄，高血压，血脂异常，成年肾病和糖尿病（DM）。特别是，与没有DM的患者相比，患有PAD和DM的患者患心血管和肢体事件的风险高20％ - 30％（6）。的确，DM已被证明会损害血管生成，即先前存在的血管生长（7）。高血糖会损害血管生成涉及的几种不同细胞类型，包括内皮细胞（ECS）和白细胞（8、9）。在鼠实验垫中，大量的研究表明单核细胞募集至关重要的作用
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FCX 2022 表格 10-K
（28%）、建筑（27%）、消费品（22%）、交通运输（12%）和工业机械（11%）。我们认为铜将继续在这些基本用途中发挥重要作用，并将为清洁能源新技术、推进通信和增进公共健康做出重大贡献。我们认为未来需要更多铜的领域包括：（i）高效电机，其铜消耗量比标准电机高出 75%；（ii）电动汽车，其重量是同等大小的内燃机汽车的四倍，并且需要大量使用铜的充电站基础设施来加油；（iii）风能和太阳能等可再生能源，其铜消耗量是传统化石燃料发电的四到五倍。
FCX 2022 表格 10-K
(28%)、建筑 (27%)、消费品 (22%)、交通运输 (12%) 和工业机械 (11%)。我们认为铜将继续在这些基本用途中发挥重要作用，并将为清洁能源新技术、推进通信和增进公共健康做出重大贡献。我们认为未来需要更多铜的领域包括：(i) 高效电机，其铜消耗量比标准电机高出 75%；(ii) 电动汽车，其重量是同等大小的内燃机汽车的四倍，并且需要大量使用铜的充电站基础设施来加油；(iii) 风能和太阳能等可再生能源，其铜消耗量是传统化石燃料发电的四到五倍。
FCX 2022 表格 10-K
(28%)、建筑 (27%)、消费品 (22%)、交通运输 (12%) 和工业机械 (11%)。我们相信铜将继续在这些基本用途中发挥重要作用，并为清洁能源新技术、通信进步和公共卫生改善做出重大贡献。我们认为未来需要更多铜的领域包括：(i) 高效电机，其铜消耗量比标准电机高出 75%；(ii) 电动汽车，其重量是同等大小的内燃机汽车的四倍，并且需要大量使用铜的充电站基础设施来加油；(iii) 风能和太阳能等可再生能源，其铜消耗量是传统化石燃料发电的四到五倍。
NRAS突变物黑色素瘤中对免疫检查点抑制剂治疗的客观反应：系统评价和荟萃分析
急性髓性白血病（AML）和急性淋巴细胞白血病（ALL）爆炸与骨髓微环境的相互作用可调节自我更新，生长信号传导以及化学疗法的耐药性。趋化因子受体CXC受体4（CXCR4）及其配体趋化因子配体12（CXCL12）在正常和恶性干细胞向骨髓的存活和迁移中起关键作用。CXCR4在AML上的高表达和所有爆炸已被证明是这些疾病预后不良的预测指标。 已经开发了几种小分子抑制剂，短肽，抗体和抗体药物缀合物，目的是更有效地靶向和杀死表达CXCR4的恶性细胞。 在这篇综述中，我们将讨论AML或全部患者中这些药物针对CXCR4的最新结果和策略。CXCR4在AML上的高表达和所有爆炸已被证明是这些疾病预后不良的预测指标。已经开发了几种小分子抑制剂，短肽，抗体和抗体药物缀合物，目的是更有效地靶向和杀死表达CXCR4的恶性细胞。在这篇综述中，我们将讨论AML或全部患者中这些药物针对CXCR4的最新结果和策略。
免疫疗法反应的单细胞空间景观揭示了CXCL13增强的抗肿瘤免疫的机制
抽象背景免疫疗法已彻底改变了患有肺癌患者的临床结果，但相对较少的患者维持长期耐用反应。最近的研究表明，肿瘤免疫微环境促进了肿瘤异质性，并介导了疾病的进展和对免疫检查点抑制剂（ICI）的反应。因此，尚无满足的需要阐明肺癌微环境的空间定义的单细胞景观，以了解疾病进展的机制并确定对ICI的反应的生物标志物。在这里，在本研究中，我们通过描述活化的细胞态，细胞相互作用以及与提高功效相关的邻居来应用成像质量细胞仪来表征免疫疗法反应的肿瘤和免疫学局势。我们使用用反编程细胞死亡蛋白-1（PD-1）免疫检查点阻滞处理的临床前小鼠模型在功能上验证了我们的发现。结果，我们在27例接受ICI治疗的患者中解析了114,524个单细胞，从而实现了具有不同临床结果的免疫谱系和激活状态的空间分辨率。我们证明了CXCL13表达与患者的ICI疗效有关，并且重组CXCL13与体内的抗PD-1反应增强了抗原抗原经历的T细胞亚群，并降低了CCR2+单核细胞。讨论我们的结果提供了高分辨率的分子资源，并说明了主要免疫谱系的重要性及其功能取代在理解肿瘤免疫微环境对ICIS的作用方面的作用。
使用武力策略（更新）（2725591）.docx
鉴于没有任何政策可以实际预测官员可能遇到的每种可能情况，因此委托官员在确定每个事件中适当使用武力时使用良好的酌处权。也认识到，可能会出现这种情况，在这种情况下，使用该部门提供的任何工具，武器或方法是合理地认为，不切实际或无效的情况。官员可能会发现他们对他们面临的快速发展条件的反应更有效或合理。在这种情况下，使用任何即兴设备或方法的使用必须是合理的，并且仅在合理地实现合法执法目的所必需的程度下才是合理的。虽然每次执法的最终目标是避免或最大程度地减少伤害，但本政策中没有任何事情要求官员在施加合理的武力之前撤退或可能遭受可能的身体伤害。