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GRC 65327，一种新型小分子选择性口服 Cbl-b 抑制剂，用于实体肿瘤患者的体内治疗
卡西塔斯 B 系淋巴瘤-b (Cbl-b) 是环指 E3 连接酶 Cbl 家族的一种蛋白质 1 ，它通过介导各种信号转导分子的泛素化和降解来调节先天性和适应性免疫激活 2,3 。Cbl-b 是 TAM 受体（NK 细胞）4 和 CD28 / CTLA4（T 细胞）下游的主要调节器，它在 TME（肿瘤微环境）中促进免疫抑制环境，限制 T 细胞和 NK 细胞的抗肿瘤效应功能 5 。据报道，CD28 缺乏会导致严重衰竭的 T 细胞表型，从而导致对抗 PD-1 疗法的耐药性 6,7 。即使在没有 CD28 共刺激的情况下，Cbl-b 抑制也会激活 T 细胞，从而为免疫抑制 TME 提供了潜在优势。 GRC 65327 阻断 Cbl-b 功能可激活免疫功能，从而在结肠癌、CT26 和 MC38 hPD-L1 的小鼠体内模型中发挥疗效，并与 ICI（免疫检查点抑制剂）联合使用可增强疗效，从而凸显了 Cbl-b 抑制在癌症免疫治疗中的治疗潜力。GRC 65327 比 c-Cbl 具有更好的选择性，因此与非选择性抑制剂相比，其安全性有望更佳。
Cbl 抑制可增强细胞毒性 T 细胞对次优刺激的反应，并促进
分离 CD8 + T 细胞实验：通过负选择从健康人血中分离 CD8 + T 细胞，并按照指示用 +/- Cbl 抑制剂进行刺激，然后通过流式细胞术和细胞因子珠阵列进行分析。 OT-I 脾细胞实验：收获 OT-I 小鼠的脾脏并处理以产生单细胞悬浮液。用不同亲和力的卵清蛋白肽 +/- Cbl 抑制剂刺激脾细胞，并通过细胞因子珠阵列评估细胞因子的产生。 体内肿瘤模型：将 CT26 或 MC38 细胞植入皮下，当肿瘤达到 ~75mm 3 时，给小鼠按指示服用 αPD-1（10 mg/kg，IP，Q5D）和/或 Cbl 抑制剂 A0322275（30 mg/kg，PO，QD）。观察肿瘤体积，收集肿瘤，通过流式细胞术进行肿瘤浸润淋巴细胞分析。 癌细胞实验：根据供应商的建议培养癌细胞。根据指示，在不同时间点将细胞接种 +/- Cbl 抑制剂，并添加细胞滴度发光试剂以评估细胞活力。 Cbl 抑制剂化合物信息：Cbl-b/c-Cbl 抑制剂，A0322275，来自专利申请 WO2020264398。
E3 泛素连接酶 Cbl-b 预测乳腺癌的良好预后
结果：在 54.1% (158/292) 的乳腺癌组织样本中检测到 Cbl-b 表达。Cbl-b 表达与 DFS 相关（p = 0.033），但与本研究中已知的临床病理因素无显著相关性。对数秩分析表明，Cbl-b 表达与更好的 OS（p = 0.013）和 DFS（p = 0.016）相关。多变量分析表明，Cbl-b 表达是乳腺癌的独立预后因素。我们构建的用于预测 OS 的列线图结合了 Cbl-b 表达、年龄、肿瘤大小、淋巴结转移和组织学分级。除肿瘤大小外，所有上述因素和诊断日期都用于构建 DFS 列线图。列线图的 C 指数分别为 0.735 和 0.678。我们的新临床模型在预测 OS 方面优于 TNM 分期。