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体外转录指南（IVT）和DSRNA检测的重要性
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作者索引
LBA002 Targeting GSPT1 by a novel cereblon E3 ligase modulator for the treatment of Acute Lymphoblastic Leukemia Fatemeh Keramatnia 1 , Yunchao Chang 1 , Gisele Nishiguchi 1 , Jaeki Min 1 , Charles Mullighan 1 , Marcus Fischer 1 , Zoran Rankovic 1 , Fatemeh Keramatnia 1 .1田纳西州孟菲斯的圣裘德儿童研究医院。急性淋巴细胞白血病（所有），最常见的儿童癌症和成人第二常见的急性白血病，是由骨髓中未分化的淋巴前体细胞的克隆扩张引起的。尽管大多数儿童期所有病例都具有转录因子（TF）基因突变或重排的克隆遗传改变，但TF改变仍然是困难的治疗靶标。小分子诱导的蛋白质降解是一种新型策略，可以应用于当前不受限制的靶标，例如TF和融合癌蛋白。在此范式中，小分子降解器（Protac或Mocular Glue（MG））重定向细胞的内源性泛素蛋白酶体系统，并诱导靶蛋白或非本地蛋白质的泛素化或非本地底物E3依基酶（Neosubstrate）（Neosubstrate）（Neosubstrate）及其下层蛋白酶质量下生成。最近，据报道，CRBN E3连接酶调节剂CC90009在急性髓细胞性白血病中表现出有效的抗肿瘤活性，从而导致GSPT1（G1至S相变因子）为CRBN Neosubstrate。这些发现表明，MGS针对不同恶性肿瘤中意外漏洞的潜力。我们在一组代表性急性白血病细胞系中对MGL进行筛选，包括CRLF2-重新排列的所有细胞系MHH-CALL-4鉴定了几个活性MG，具有EC50 <5μm。在这里，使用确认的CRBN结合亲和力，使用结构上多样化和独特的MGS（Molecular Glue库（MGL）），我们试图通过表型和蛋白质组学方法鉴定新的CRBN调节剂。Lenalidomide竞争分析和MHH-CALL-4 CRBN击倒细胞证实了这些MGS的CRBN依赖性。在这些化合物中，SJ6986，沙利度胺驱动的磺酰胺在10多个在体外测试的所有细胞系中显示出有效的细胞毒性。TMT-MS蛋白质组学分析将GSPT1/2鉴定为具有高选择性的该化合物的主要靶标。我们接下来在一组衍生的异种移植物（PDX）中测试了SJ6986的活性，该患者具有IGH-CRLF2，EPOR，ATF7IP-JAK2 EX VIVO的重排。所有测试的肿瘤对IC50在纳摩尔范围内的SJ6986高度敏感。NSG小鼠中的PK分析表明SJ6986的迅速吸收和超过80％的口服生物利用度。PD研究在IGH-CRLF2 PDX中显示出治疗后48小时内GSPT1的剂量依赖性降解。 最后，我们检查了6种不同的PDX中SJ6986的抗肿瘤活性，代表所有人的高风险亚型，包括近单倍体，低h-高dip虫，CRLF2重键和重排，在体内28天。 在大多数肿瘤模型中， SJ6986能够以1 mg/kg剂量大大减轻肿瘤负担。 共同确认，SJ6986是一种新型的CRBN调节剂和潜在的治疗剂，它通过靶向具有高选择性和效力的GSPT1蛋白来治疗所有人。PD研究在IGH-CRLF2 PDX中显示出治疗后48小时内GSPT1的剂量依赖性降解。最后，我们检查了6种不同的PDX中SJ6986的抗肿瘤活性，代表所有人的高风险亚型，包括近单倍体，低h-高dip虫，CRLF2重键和重排，在体内28天。SJ6986能够以1 mg/kg剂量大大减轻肿瘤负担。共同确认，SJ6986是一种新型的CRBN调节剂和潜在的治疗剂，它通过靶向具有高选择性和效力的GSPT1蛋白来治疗所有人。
Cereblon 的结构功能研究及其对新型分子胶发现的意义
Cereblon 是 CRL4-CRBN E3 泛素连接酶的组成部分，是骨髓瘤药物沙利度胺、来那度胺和泊马度胺的靶标。在发现 Cereblon 直接与沙利度胺结合后，结构研究对于了解分子胶水的作用机制至关重要。这些药物与 Cereblon 表面结合并重新利用 E3 连接酶来招募非天然底物，从而导致泛素化和降解。Cereblon 的重新利用可以通过异双功能药物或分子胶水降解剂实现。分子胶水药物的分子量低于异双功能药物，并且更广泛地依赖于稳定蛋白质-蛋白质相互作用。沙利度胺类似物作为原型分子胶水得到了非常深入的研究，已经确定了几种 Cereblon 复合物的晶体结构。除了 Cereblon-药物二元复合物外，还解决了几种底物结合的三元复合物。底物募集所需的关键“降解决定子”特征，可实现优化功效和选择性的合理设计。降解决定子存在于其他不相关的 cereblon 底物中，这些底物没有序列、折叠或功能相似性。
其他lba002针对GSPT1的新型Cereblon E3 ...
参展商同意保护，保存和保存ACR和被占领的会议中心永远无害，以违反参展商，其雇员或代理商违反任何法律或法规的损害或指控，并严格遵守AACR与ACR与展览中心有关展览中心的协议中所包含的适用条款和条件。此外，参展商应始终保护，赔偿，保存和保持无害的AACR和占领会议中心，以抵抗和所有损失，成本，损害，责任，责任或费用，或者是由于参与者，其雇员或代理商的任何行为或遗漏而产生的。
骨髓瘤中的 Cereblon 靶向连接酶降解剂
针对 Cereblon 的降解剂，如免疫调节酰亚胺药物 (IMiD) 来那度胺和泊马度胺及其衍生的 Cereblon E3 连接酶调节剂 (CEL-MoD) 伊伯度胺和美齐度胺，已表现出明显的抗骨髓瘤活性。这类药物被整合到多发性骨髓瘤 (MM) 的各种治疗方案和疾病阶段中，凸显了它们的关键治疗作用。尽管它们具有明显的抗 MM 活性，但值得注意的是，5% 至 10% 的患者对来那度胺表现出原发性耐药性，并且患者不可避免地对这类药物产生耐药性。因此，更好地了解作用机制及其耐药性的潜在机制对于改进和开发这类药物的新型治疗组合至关重要。
患者案例讨论与Celmods治疗Paul ...
BMSC，骨髓间充质干细胞； Celmod，Cereblon E3连接酶调节药物； CRBN，Cereblon； CRL4，Cullin 4环泛素连接酶； Cul4，基于Cullin-Ring的E3泛素 - 蛋白连接酶； DDB1，损伤特异性DNA结合蛋白1； Dex，地塞米松； IFN，干扰素； il，白介素； IMID，免疫调节药物； NCAM，神经细胞粘附分子； NK，自然杀手； ROC1，Cullins 1的调节剂； TCR，T细胞受体； TGF，转化生长因子； UB，泛素； VCAM，血管细胞粘附分子； VEGF，血管内皮生长因子。1。Lonial S等。柳叶刀血肿。2022; 9（11）：E822-E832; 2。Richardson PG等。 n Engl J Med。 2023; doi：10.1056/nejmoa2303194。 的数字来自：（左）Sato T等。 前细胞开发生物。 2021; 9：629326; （右）D'Souza C等。 前疫苗。 2021; 12：632399。 2Richardson PG等。n Engl J Med。2023; doi：10.1056/nejmoa2303194。的数字来自：（左）Sato T等。前细胞开发生物。2021; 9：629326; （右）D'Souza C等。前疫苗。2021; 12：632399。2
了解目标蛋白质降解
1. 什么是蛋白质？它们有什么作用？：MedlinePlus Genetics。访问日期：2021 年 5 月 3 日。https://medlineplus.gov/genetics/understanding/howgeneswork/protein/ 2. Klaips CL、Jayaraj GG、Hartl FU。衰老和疾病中的细胞蛋白质稳态途径。J Cell Biol。2017；217(1):51-63。doi:10.1083/jcb.201709072 3. Ciechanover A。蛋白水解：从溶酶体到泛素和蛋白酶体。Nat Rev Mol Cell Biol。2005；6(1):79-87。doi:10.1038/nrm1552 4. Oprea TI、Bologa CG、Brunak S 等人。人类基因组中未探索的治疗机会。天然药物发现评论。2018；17(5):317-332。doi:10.1038/nrd.2018.14 5. Hopkins AL、Groom CR。可用药基因组。天然药物发现评论。2002；1(9):727-730。doi:10.1038/nrd892 6. Collins I、Wang H、Caldwell JJ、Chopra R。通过调节泛素-蛋白酶体途径进行靶向蛋白质降解的化学方法。Biochem J。2017；474(7):1127-1147。doi:10.1042/BCJ20160762 7. Ito T、Ando H、Suzuki T 等人。确定沙利度胺致畸性的主要靶点。Science。 2010;327(5971):1345-1350。doi:10.1126/science.1177319 8. Krönke J、Udeshi ND、Narla A 等。来那度胺可导致多发性骨髓瘤细胞中 IKZF1 和 IKZF3 选择性降解。Science。2014;343(6168):301-305。doi:10.1126/science.1244851 9. Lu G、Middleton RE、Sun H 等。骨髓瘤药物来那度胺可促进 cereblon 依赖性 Ikaros 蛋白破坏。Science。2014;343(6168):305-309。 doi:10.1126/science.1244917 10. Gandhi AK、Kang J、Havens CG 等。免疫调节剂来那度胺和泊马度胺通过调节 E3 泛素连接酶复合物 CRL4(CRBN.) 诱导 T 细胞阻遏物 Ikaros 和 Aiolos 降解，从而共刺激 T 细胞。Br J Haematol。2014；164(6):811-821。doi:10.1111/bjh.12708 11. Chamberlain PP、Lopez-Girona A、Miller K 等。人类 Cereblon–DDB1–来那度胺复合物的结构揭示了对沙利度胺类似物反应的基础。Nat Struct Mol Biol。2014；21(9):803-809。 doi:10.1038/nsmb.2874 12. Ito T, Handa H. Cereblon 及其下游底物作为免疫调节药物的分子靶点。Int J Hematol。2016；104(3):293-299。doi:10.1007/s12185-016-2073-4 13. Matyskiela ME, Lu G, Ito T 等人。一种新型 cereblon 调节剂将 GSPT1 募集到 CRL4 CRBN 泛素连接酶中。Nature。2016；535(7611):252-257。doi:10.1038/nature18611 14. Chamberlain PP, Cathers BE。Cereblon 调节剂：低分子量蛋白质降解诱导剂。Drug Discov Today Technol。 2019；31：29-34。doi：10.1016/j.ddtec.2019.02.004 15. Baek K、Schulman BA。分子胶概念固化。Nat Chem Biol。2020；16(1)：2-3。doi：10.1038/s41589-019-0414-3 16. Scheepstra M、Hekking KFW、van Hijfte L、Folmer RHA。药物发现中用于蛋白质降解的双价配体。Comput Struct Biotechnol J。2019；17：160-176。doi：10.1016/j.csbj.2019.01.006
新代理：Golcadomide（CC-99282）
在14/28天的时间表中接受0.6 mg治疗的三名患者，在7/14天计划的1例患者中，有0.6 mg的患者进行了基线后评估，并且截至数据截止日期，并且在功效摘要中未包括。celmod，Cereblon E3连接酶调节剂； CR，完全响应； DLBCL，弥漫性大B细胞淋巴瘤； FL，卵泡淋巴瘤； IMID，免疫调节药物； NHL，非霍奇金淋巴瘤； ORR，总体响应率； PR，部分反应； r/r，复发或耐火。
在CBP突变体癌症中发现和表征具有有效抗肿瘤活性的P300选择性降解器
（a）通过A549细胞中的p300或CBP测量的降解的选择性。化合物1：ABSDC 50 = 3.2nm，dmax = 90％;化合物2：ABSDC 50 = 1.2nm，DMAX = 87％。（b）孵育6H后通过蛋白质印迹的剂量反应显示H1299细胞中P300的选择性。（c）全局蛋白质组学说明了H1299细胞的选择性。（d）p300的降解取决于UPS系统，这是通过对Neddylation抑制剂（MLN-4924，1μM），Creblon（CC-220，1μM）或蛋白酶体（MG-132，1μm）进行预处理所证明的。（E）通过Hibit测定法测量的p300降解的动力学。
PROTAC 降解剂临床试验总结
2010年，Itoh等人利用甲基乌苯美司合成了另一种PROTAC分子，以募集E3连接酶（凋亡蛋白抑制剂（IAP））来降解POI。为了提高效力和靶标选择性，具有高亲和力和特异性的小分子（例如，募集E3连接酶cereblon（CRBN）的邻苯二甲酰亚胺或识别E3连接酶Von Hippel-Lindau（VHL）的VHL-1）进入PROTAC分子，进而下调多种癌症靶标，例如Ikaros家族锌指蛋白1/3（IKZF1/3）和雌激素相关受体α（ERRα）。基于小分子的PROTAC的突破为PROTAC作为癌症治疗策略开辟了一条新道路。