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大环化合物在药物研发中的应用─借鉴过去，展望未来
摘要：我们分析了 FDA 批准的大环药物、临床候选药物和最近的文献，以了解大环化合物在药物发现中的应用。目前的药物主要用于传染病和肿瘤学，而肿瘤学是临床候选药物的主要适应症，在文献中，大多数大环药物与难以结合药物的靶标结合。天然产物提供了 80-90% 的药物和临床候选药物，而 ChEMBL 中的大环化合物结构不太复杂。大环化合物通常位于 5 规则化学空间之外，但 30-40% 的药物和临床候选药物是口服生物可利用的。简单的双描述符模型，即 HBD ≤7 与 MW < 1000 Da 或 cLogP > 2.5 的组合，将口服药物与肠外药物区分开来，可用作设计中的过滤器。我们认为，构象分析的最新突破和来自天然产物的灵感将进一步改善大环化合物的从头设计。■ 介绍
QSAR建模用于预测阿尔茨海默氏病中β-分泌酶1抑制活性，并具有支持载体回归
摘要阿尔茨海默氏病（AD）是一种神经退行性疾病，其特征是认知能力下降，β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块的积累在其进展中起关键作用。β-分泌酶1（BACE1）是Aβ产生的关键酶，使其成为AD治疗的主要治疗靶标。但是，由于选择性差和血脑屏障的渗透性有限，设计有效的BACE1抑制剂一直在挑战。为了应对这些挑战，我们在定量结构活性关系（QSAR）模型中使用支持向量回归（SVR）采用了机器学习方法来预测潜在的BACE1抑制剂的抑制活性。我们的模型在Chembl数据库的7,298种化合物的数据集上训练，使用分子描述符准确地预测了PIC 50值，在测试集中实现了R²为0.690。该模型的性能证明了其在优先考虑候选药物的优先级方面的实用性，可能会加速药物发现。这项研究强调了计算方法在优化药物发现方面的有效性，并表明进一步的完善可以增强该模型对AD疗法的预测能力。
分子相似性在药物发现、靶标预测和化学空间可视化中的应用
摘要：相似的药物分子通常具有相似的特性和活性。因此，量化分子相似性对于药物发现和优化至关重要。在这里，我回顾了我所在跨学科网络 NCCR TransCure 内开发的使用分子相似性测量的计算方法，该网络研究离子通道和膜转运蛋白的生理学、结构生物学和药理学。我们设计了一种 3D 分子形状和药效团比较算法，通过骨架跳跃优化弱和非选择性抑制剂，并发现了离子通道 TRPV6 和 TRPM4、内源性大麻素膜转运以及二价金属转运蛋白 DMT1 和 ZIP8 的强效和选择性抑制剂。我们通过将不同分子指纹的分子相似性搜索与 ChEMBL 数据库中的靶标注释化合物相结合来预测脱靶效应。最后，我们创建了反映分子相似性的交互式化学空间图，以方便筛选化合物的选择和筛选结果的分析。这些不同的工具可在线获取，网址为 https://gdb.unibe.ch/tools/。
将已知药物重新用于共价和非...
在没有获批疫苗的情况下，开发有效的 SARS-CoV-2 抗病毒药物对于应对当前因 COVID-19 传播而导致的大流行性健康危机至关重要。由于任何传统的药物发现计划都是一个耗时且昂贵的过程，需要十多年才能完成，因此对现有药物进行计算机模拟再利用是快速选择有希望的临床候选药物的首选方法。在此，我们提出了一项虚拟筛选活动，以识别 SARS-CoV-2 木瓜蛋白酶样蛋白酶 (PLpro) 的共价和非共价抑制剂，这些抑制剂显示出对 COVID-19 治疗的潜在多靶点活性。从 ChEMBL（版本 27.1）下载了一个包含 688 种 III 期和 1702 种 IV 期临床试验药物的数据集，并将其对接到最近发布的 PLpro 与共价结合肽抑制剂复合物的晶体结构上。通过结合蛋白质-配体相互作用指纹相似性、常规对接分数和 MMGBSA 结合自由能对获得的结果进行分析，并确定了一些有趣的候选药物以进行进一步的体外测试。据我们所知，这项研究代表了首次尝试重新利用药物来共价抑制 PLpro，并可能为针对 COVID-19 的新治疗策略铺平道路。
使用以 Morgan 指纹为特征的深度神经网络模型预测 ErbB 抑制剂的结合亲和力
ErbB 受体家族（包括 EGFR 和 HER2）在细胞生长和存活中起着至关重要的作用，并与乳腺癌和肺癌等各种癌症的进展有关。在本研究中，我们开发了一个深度学习模型，使用基于 SMILES 表示的分子指纹来预测 ErbB 抑制剂的结合亲和力。每种 ErbB 抑制剂的 SMILES 表示均来自 ChEMBL 数据库。我们首先从 SMILES 字符串生成 Morgan 指纹，并应用 AutoDock Vina 对接来计算结合亲和力值。根据结合亲和力过滤数据集后，我们训练了一个深度神经网络 (DNN) 模型来根据分子指纹预测结合亲和力值。该模型取得了显著的性能，训练集上的均方误差 (MSE) 为 0.2591，平均绝对误差 (MAE) 为 0.3658，R 平方 (R²) 值为 0.9389。尽管在测试集上性能略有下降（R² = 0.7731），但该模型仍然表现出强大的泛化能力。这些结果表明深度学习方法对于预测 ErbB 抑制剂的结合亲和力非常有效，为虚拟筛选和药物发现提供了宝贵的工具。
LIT-OTAR框架用于从文献中提取生物学证据
通过欧洲PMC与开放目标之间的合作开发的Lit-Otar框架，通过从科学文献中提取证据来彻底改变药物靶向识别和有效性，以深入了解药物发现。这个新颖的框架将命名的实体识别（NER）结合在一起，用于识别科学文本中的基因/蛋白质，疾病，生物和化学/药物，以及实体正常情况，以将这些实体映射到诸如Ensembl，Exifore Fimical因素（EFO）（EFO）和Chembl等数据库中。持续运营，它处理了超过3900万个摘要和4个。迄今为止有500万个全文文章和预印本，有超过48个。500万个独特的关联，有助于加速药物发现过程和科学研究（>29。9 m不同的目标疾病，11。8 m dist-tint Target-Prug和8。3 m不同的疾病 - 药物关系）。可以通过开放目标平台（https://platform.opentargets.org/）以及欧洲PMC网站（Scilite Web应用程序）和注释API（https://europepepepmc.org/annotationsapi）以及欧洲PMC网站（Scilite Web App）以及欧洲PMC网站（SCILITE WEB应用程序）以及欧洲PMC网站（SCILITE WEB应用程序）以及欧洲PMC网站（SCILITE WEB APP）以及。
基于化学相似性的毒性目标探测器
确定化学物质与毒性靶标相互作用的能力，例如不良结局途径中的蛋白质，是药物发现和风险评估的重要步骤。筛选化学毒性目标相互作用的计算方法可以作为传统体外 /体内方法的快速替代方法。在这项工作中，我们开发了一种基于化学相似的方案，该方案可以预测化学物质与64个已建立的毒性靶标相互作用的潜力。特别是，我们从公共数据源创建了一个化学基因组学数据库，以识别目标代表，即已知与所选靶标相互作用的化学物质。我们使用Chembl数据库的外部评估集在正确排名的已知相互作用化合物中评估了2D和3D相似性方法的性能。我们发现2D方法在目标预测中的表现优于3D方法。在这里，我们使用基于2D相似性的筛选方法开发了一种公开可用的毒性profiler网站（https://toxpro.bhsai.org/），该方法允许用户为一组查询化合物获得毒性目标配置文件。我们将探测器用于屏幕649已知的急性和剧毒化学物质，全球统一系统（GHS）得分小于2。在此组中，乙酰胆碱酯酶是毒性的最常见目标。开发的毒性特性工具提供了一种快速筛选化学毒性的机制的方法。
结构化离散数据的生成模型及其在药物发现中的应用
我的论文重点关注生成模型及其在离散数据中的应用。我们提出了新颖的算法，将最先进的生成模型的见解与离散数据类型的领域特定知识相结合。这些算法旨在增强与训练数据的属性相似性，提高数据有效性，并提高生成输出的整体质量。我的论文的第一部分研究了使用上下文无关语法将几何图像转换为离散表示。我们讨论了在大型搜索空间中识别合适表示的有效且可扩展的技术。我的论文的第二部分研究了变分自动编码器 (VAE) 在恢复嵌入在低维流形中的高维数据时的行为，评估了它们恢复流形及其上的数据密度的能力。将我们对 VAE 的探索扩展到离散数据领域，特别是在分子数据生成中，我们发现一种增强 VAE 对连续数据的流形恢复的方法也显著改善了离散数据生成。我们使用 ChEMBL 数据集和两个较小的蛋白质靶标活性分子数据集研究了它的优点和局限性。最后，为了解决生成稳定三维分子的难题，该论文将不可微分化学预言机 GFN2-xTB 融入去噪过程，以改善几何形状和稳定性。该方法已在 QM9 和 GEOM 等数据集上得到验证，表明生成的分子具有更高的稳定率。
4 prediksi抑制剂血管紧张素转化 - 酶（ACE）...
摘要本研究使用来自数据库CHEB的数据集预测使用人工蜜蜂菌落（ABC）算法和人工神经网络（ANN）的血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂作为降压药的活性。尽管它需要时间，昂贵且容易受到不确定性的影响，但传统方法（例如湿LAB测试）通常用于识别ACE抑制剂。本研究旨在通过ANN中的ABC算法整合系统优化来提高预测性能。使用ABC算法优化架构参数和超参数ANN模型。在测试数据中具有0.683的值，人口大小10的模型显示了评估的五个模型之间的最佳性能，从而证明了其在反映数据模式方面的功效。这些结果表明，ABC算法与ANN的潜在整合，以对ACE抑制剂活性进行更精确的预测，从而比常规方法更快，更具成本效益的替代方法。需要更多的数据集来进行 - 深度研究，以确认该方法的概括，以实现各种药物发现目的。
MBC 和 ECBL 库：药物发现的杰出工具
化学库对于促进药物发现过程至关重要。人们普遍认为，化学库的质量取决于其可用性和化学多样性等因素，这有助于提高找到良好匹配项的机会。在这方面，我们的小组开发了一种有用的化学品来源，称为药物和生物化学 (MBC) 库。它源于我们研究小组 30 多年的药物设计和发现经验，并成功地为神经系统、神经退行性疾病和传染病提供了有效的匹配项。此外，在过去几年中，欧洲化学生物学研究基础设施 EU-OPENSCREEN 生成了欧洲化学生物学库 (ECBL)，用作药物发现的匹配项来源。在这里，我们介绍并讨论了 MBC 库的更新版本 (MBC v.2022)，它富含新的支架，包含 2,500 多种化合物以及收集约 100,000 个小分子的 ECBL。为了正确处理新版 MBC 库在药物发现方面的改进潜力，我们计算了多达 44 种物理化学和药物特性，并将其与其他知名的公开库进行了比较。为了进行比较，我们使用了 ZINC20、DrugBank、ChEMBL 库、ECBL 和 NuBBE 以及已批准的药物库。最终结果证实了 MBC v.2022 和 ECBL 所涵盖的竞争性化学空间以及合适的类药物特性。总之，我们可以肯定这两个库代表了药物发现新发现的有趣来源。