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SITC 2024发现BGB-R046，IL-15 Pro-pro-drug ...
官方：1贝吉尼，中国北京； 2美国，美国塔拉哈西，佛罗里达州，美国摘要背景：IL-15是一种有前途的癌症免疫疗法的细胞因子，因为它优先促进了天然杀手（NK）和CD8 + T细胞扩张。然而，由于全身毒性和狭窄的治疗窗口，IL-15的临床使用仍然有限。为了克服这些局限性，BGB-R046是作为IL-15促毒物开发的，它在循环中仍然不活跃，可以通过利用肿瘤富集的蛋白酶在肿瘤部位进行特定激活。BGB-R046由IL-15Rα-SUSHI-IL-15组成，也称为IL-15超级飞机，蛋白酶可激活的接头和与FC融合的掩盖部分以延长半衰期。激活后，IL-15Rα-Sushi-IL-15具有天然IL-15效力，并且由于缺乏FC融合而可以快速清除。最小活跃的IL-15Rα-SUSHI-IL-15在循环中的积累可能导致系统性毒性低，并且治疗窗口增加。方法：在细胞测定和小鼠HH细胞异种移植模型中表征了活化的BGB-R046的效力。在IL-15和IL-15受体人源化小鼠中评估了MC38和B16F10合成模型中的抗肿瘤效率。在Cynomolgus（CYNO）猴子中评估了BGB-R046的药代动力学（PK）和安全性。结果：Pro-Drug（BGB-R046）表现出相对较低的IL-15活性，并在人类细胞系和外周血单核细胞（PBMC）中恢复了全IL-15活性。BGB-R046在肿瘤微环境中裂解，以释放活性IL-15Rα-SUSHI-IL-15在HH异种移植模型中具有剂量依赖性药物学的影响。BGB-R046或与PD-1抗体结合使用，在MC38和B16F10合成模型中显示依赖剂量的抗肿瘤效率。此外，BGB-r046在Cyno猴子中表现出了有利的PK PRE，其清除率和分布量类似于典型的单克隆抗体。猴子中BGB-R046的半衰期超过5天。在血浆中观察到最小的活性药物释放，活性药物/完整药物比低于0.2％。BGB-R046在Cyno猴子中耐受性良好。结论：BGB-R046是IL-15 Pro-Pro-proug，在小鼠模型中表现出显着的体外掩盖能力，显着的抗肿瘤效率，有利的PK和Cyno Monkeys的安全性。首次人类研究于2024年第3季开始，研究BGB-R046作为单一疗法，并与晚期肿瘤患者的Tislelizumab（抗PD-1治疗）结合使用。
701。实验移植：基本和翻译
图4。交叉反应性以及对人和cynomolgus猴子靶标的体外生物活性。（a）KD值通过表面播种共振测量。（b）通过CYNO CD16 +或人类CD56 + CD16 +效应细胞从人类供体中动员细胞中CD34 +动员细胞的体外杀死。图显示了在MP0621存在的情况下以E：T比5：1的24 h共培养时的靶细胞裂解。两个独立实验的代表性示例。（c）使用工程设计的目标细胞测量CD47的CKIT依赖性条件阻滞，以表达cynomolgus猴子CKIT和/或CD47（CHO-CKIT/CCD47或CHO-CCD47或CHO-CCD47）或CHO CHO细胞表达人类靶标（CHO-HCKIT/HCKIT/HCKD/HCD47或CHO-HCD47）。与MP0621和洗涤孵育后，将生物素化的α-CD47检测剂添加到细胞中，然后将链霉亲和素AF647添加到细胞中。获得的信号反映了细胞表面上可用的游离CD47的水平。