XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search SystemDDIS
转运蛋白在肠道药物转运中的参与……
摘要：(1) 背景：口服靶向抗癌药物容易受到系统前药代动力学药物相互作用 (DDI) 的影响。由于大多数此类药物是肠道和/或肝脏细胞色素 P-450 酶和肠道膜转运蛋白的底物，因此很难确定这些 DDI 的性质（即基于酶还是基于转运蛋白）。(2) 方法：DDI 和对照期（MAT 比率 < 0.77 或 >1.30）之间的平均吸收时间 (MAT) 差异已被提出，以暗示肠道水平的 DDI 中存在转运蛋白。该方法已应用于大量口服靶向抗癌药物（n = 54，涉及 77 项 DDI 研究），这些药物来自国际文献和/或可公开访问的 FDA 文件中的 DDI 研究。 (3) 结果：33 项 DDI 研究表明 MAT 存在显著变化，其中 12 项可通过调节流出转运蛋白来解释。在 21 项 DDI 研究中，调节流出转运蛋白无法解释 MAT 变化，这表明流入转运蛋白可能在肠道吸收中发挥相关作用。 (4) 结论：该方法可以提示肠道转运蛋白参与 DDI，应与体外方法结合使用，以帮助了解 DDI 的起源。
药物的复杂性和临床意义……
摘要 癌症患者发生静脉血栓栓塞事件的风险增加。抗凝治疗包括预防或治疗剂量的低分子量肝素 (LMWH) 或直接口服抗凝剂 (DOAC)。然而，由于各种个体和疾病相关因素，包括药物相互作用 (DDI)，癌症患者的血栓管理很复杂。此外，DDI 可能会影响癌症和静脉血栓的治疗效果和安全性；癌症治疗的进展凸显了它们的重要性。鉴于这些新型肿瘤药物被广泛使用，应更加注意监测潜在的 DDI，以尽量降低风险。在癌症治疗快速发展和新疗法和新方案不断推出的时代，认识 DDI 至关重要。在治疗癌症相关血栓形成 (CAT) 时，同时使用 DOAC 和 CYP3A4 或 P-糖蛋白 (P-gp) 的中度或强效调节剂（抑制剂或诱导剂）最有可能与显著的 DDI 相关。因此，在这种情况下，LMWH 仍然是长期治疗 CAT 的一线选择，医生必须考虑使用 LMWH 作为一线选择。本综述描述了接受抗凝治疗的癌症相关血栓形成 (CAT) 患者发生 DDI 的风险及其潜在影响和结果。
行业指南
I. 引言 本最终指南旨在帮助新药临床试验申请的申办方和新药临床试验申请的申请人评估药物开发过程中的药物间相互作用 (DDI)，并确定标签中需要传达的基本信息。2 本最终指南介绍了评估试验药物 DDI 潜力的临床研究，包括：(1) 临床研究的时间和设计；(2) 研究结果的解释；以及 (3) 管理患者 DDI 的选项。具体而言，本指南提供了评估药代动力学细胞色素 P450 (CYP) 酶或转运蛋白介导的相互作用的注意事项。FDA 于 2020 年 1 月发布的相关行业最终指南《体外药物相互作用研究——细胞色素 P450 酶和转运蛋白介导的药物相互作用》3，重点介绍了如何评估药物的体外 DDI 潜力以及如何使用这些评估结果为临床 DDI 研究提供指导。总的来说，这两项关于 DDI 的最终指南描述了一种基于风险的系统方法，用于评估 DDI 并确定标签中要传达的基本信息。一般来说，FDA 的指南文件并未规定具有法律强制执行力的责任。相反，指南描述了该机构当前对某个主题的想法，应仅供参考
药物开发中的膜转运蛋白和作为精密医学的决定因素
膜转运蛋白对药物处置，功效和安全性的影响现在已得到充分认可。自从国际运输商联盟的首次出版物以来，在了解转运蛋白的作用和功能以及在评估和预测转运蛋白介导的活性，毒性和药物 - 药物相互作用（DDIS）方面取得了重大进展。值得注意的进步包括对固有和外部因素对转运蛋白活性的影响的了解，基于生理的药代动力学建模在预测转运蛋白介导的药物介入中的应用，内源性生物标记物在评估转运蛋白介导的DDIS的鉴定以及SLC和ABC的Cryogen Electon Mircopy结构的确定。本文概述了这些关键发展，强调了未解决的问题，监管考虑和未来的方向。
David Malnoë、Olivier Fardel、Pascal Le Corre。转运蛋白参与口服靶向抗癌药物的肠道药物相互作用
摘要：(1) 背景：口服靶向抗癌药物容易受到系统前药代动力学药物相互作用 (DDI) 的影响。由于大多数此类药物是肠道和/或肝脏细胞色素 P-450 酶和肠道膜转运蛋白的底物，因此很难确定这些 DDI 的性质（即基于酶还是基于转运蛋白）。(2) 方法：DDI 和对照期（MAT 比率 < 0.77 或 >1.30）之间的平均吸收时间 (MAT) 差异已被提出，以暗示肠道水平的 DDI 中存在转运蛋白。该方法已应用于大量口服靶向抗癌药物（n = 54，涉及 77 项 DDI 研究），这些药物来自国际文献和/或可公开访问的 FDA 文件中的 DDI 研究。 (3) 结果：33 项 DDI 研究表明 MAT 存在显著变化，其中 12 项可通过调节流出转运蛋白来解释。在 21 项 DDI 研究中，调节流出转运蛋白无法解释 MAT 变化，这表明流入转运蛋白可能在肠道吸收中发挥相关作用。 (4) 结论：该方法可以提示肠道转运蛋白参与 DDI，应与体外方法结合使用，以帮助了解 DDI 的起源。
药物与治疗蛋白的相互作用、监管预期以及建模和模拟方法
药物相互作用 (DDI) 是药物相关不良反应的常见原因，可能对患者安全造成重大风险。虽然小分子药物 DDI 评估的最佳实践已经确立，但近年来，监管部门对治疗性蛋白质 DDI 风险评估的看法一直在演变。TP（治疗性蛋白质）药物计划的开发计划需要根据具体情况、基于风险的方式设计临床药理学包的 DDI 部分，因为疾病状态和靶标生物学等因素通常是 TP DDI 的关键介质（图 1）。虽然 TP 的临床药理学包的 DDI 部分可能比小分子的 DDI 部分更精简，但可能需要进行一些临床研究，解决这些非小分子药物的 DDI 问题非常重要。基于模型的药物开发（建模和模拟）使用生物统计模型来为有关 DDI 风险的决策提供信息。
引用：Wang H, Shi H, Wang Y, Wang N, Li Y, Yang Q, Li Y, Liu C, Zan Y, Feng S 和 Xie J (2022) 潜在危险的药物间相互作用与
癌症患者通常服用多种药物，因此发生药物相互作用 (DDI) 的风险更高。此外，大多数癌症患者都是老年人，他们由于合并症需要额外药物（Riechelmann 等人，2007 年；Targownik 等人，2007 年；Shinohara 等人，2018 年；Herrmann，2020 年）。研究表明，0.6% – 5% 的与药物不良事件 (ADE) 相关的住院治疗是由于药物相互作用引起的，一般认为这占 ADE 的很大一部分（Becker 等人，2007 年；Roughead 等人，2010 年）。此外，大约 4% 的癌症相关死亡被评估为由 DDI 引起（Buajordet 等人，2001 年）。口服抗癌疗法的 DDI 可能会降低疗效或增加毒性风险，从而导致意外的治疗结果（ Riechelmann 等人，2007 年）。有风险的 DDI 会对大多数服用联合药物的患者产生负面影响，或者其风险远远超过潜在的益处。住院的癌症患者通常采用多药方案治疗，这会增加在需要使用抗癌药物时发生危险相互作用的可能性。一项调查显示，34% 接受化疗的癌症患者经历过至少一次严重的 DDI（定义为危及生命或不可逆转的损害），这可能会产生严重的临床后果（ van Leeuwen 等人，2011 年）。癌症患者治疗负担的增加增加了此类处方的风险。因此，在决定药物处方时，预防不良相互作用是疗效和安全性方面最重要的考虑因素之一（ Chen 等人，2005 年）。尽管已有多项研究评估了癌症患者中潜在药物相互作用的发生率（Riechelmann 等人，2007 年；van Leeuwen 等人，2011 年），但与口服抗肿瘤药物 (OAA) 相关的潜在 DDI 的发生率尚不清楚。我们系统分析了三年期间（2018 年至 2020 年）OAA 与其他药物之间的风险模式，以确定这些警告是否符合中国医院药品标签的禁忌症。
subge-ddi：药物的新预测模型
生物医学文本提供了重要数据，用于研究药物守护领域中的药物相互作用（DDIS）。尽管研究人员试图研究生物医学文本中的DDI并预测未知的DDI，但缺乏准确的手动注释会大大阻碍机器学习算法的性能。在这项研究中，为DDI（Subge-DDI）开发了一个新的DDI预测框架，即子图增强模型，以提高机器学习算法的性能。此模型使用药物对知识子图信息来实现大规模的纯文本预测，而无需进行任何注释。该模型将DDI预测视为多类分类问题，并预测每种药物对的特定DDI类型（例如，机制，效果，建议，相互作用和负面）。药物对知识子图源自包含各种公共数据集的巨大药物知识图，例如药物库，二固体，偏外，药物中心，胚胎，SMPDB（小分子途径数据库），CTD（比较毒性毒理学数据库）和Sider。从公共数据集（Semeval-2013 Task 9数据集）评估了Subge-DDI，然后与其他最先进的基线进行了比较。Subge-DDI在测试数据集中获得83.91％的微F1分数和84.75％的宏F1分数，表现优于其他最先进的基线。这些发现表明，提出的药物对知识子图辅助模型可以有效地改善生物医学文本中DDI的预测性能。
抗精神病药物及其他药物对抗精神病药物恶性综合征发生发展的作用
抗精神病药物治疗的患者中，神经阻滞剂恶性综合征 (NMS) 是一种罕见但严重且有时致命的并发症，其潜在机制仍不清楚。精神病的药物治疗很复杂，通常涉及两种或两种以上药物的组合，包括抗精神病药物以外的药物。在本研究中，我们使用日本药物不良事件报告 (JADER) 数据库广泛调查与 NMS 相关的药物及其相关途径，以及 NMS 中的药物间相互作用 (DDI)。所有分析均使用 2004 年 4 月至 2022 年 5 月 JADER 数据库中的数据进行。使用报告比值比 (ROR) 和比例报告比 (PRR) 评估单一药物信号，并使用京都基因和基因组百科全书 (KEGG) 研究药物途径。使用 Ω 收缩测量和卡方统计模型评估 DDI。 JADER 数据库中与 20 例或更多 NMS 病例相关的所有药物都显示出 NMS 信号，包括非抗精神病药物。与药物相关的通路包括与抗精神病药物相关的多巴胺能或血清素能突触。已确认几种显示单一药物信号的药物组合会导致 NMS 的 DDI。这项研究证实了各种药物（包括非精神病药物）与 NMS 的显著关联，并表明与这些药物相关的各种通路可能参与 NMS 的进展。此外，发现这些药物的几种组合会相互作用（DDI），从而增加 NMS 的风险，这表明在使用这些药物时应采取适当的谨慎措施。
儿童和青少年异基因造血细胞移植前伴随药物协调的指导原则
异基因造血干细胞移植 (alloHCT) 治疗的儿科疾病很复杂，伴有严重的合并症和用药需求，这会使移植过程复杂化。在 alloHCT 前几周，协调移植前合并用药 (pcon-meds) 至关重要，并考虑 pcon-meds 可能导致有害的药物相互作用 (DDI) 或与调理剂重叠的毒性。从这个角度来看，我们描述了一个系统的过程来审查 pcon-meds 并确定避免与调理方案发生 DDI 所需的药物修改。我们提供了一份详尽的附录，其中包含患者在接受 HCT 医疗团队治疗时服用的常见 pcon-meds 的停用或修改时间表。时间表基于 pcon-meds 和计划的调理药物的药代动力学 (PK) 特性以及预期的 DDI。它们还考虑了儿科移植中心的患者年龄（0-30 岁）。本文还讨论了常见情况，例如无法停用 pcon-med 的情况。由于 alloHCT 患者通常依赖于 DDI 有问题的精神药物，因此还提供了一个替代的、无相互作用的精神药物表。附录详细介绍了对于接受 alloHCT 的儿童和年轻人，如何在开始化疗之前调整 pcon-med，但始终需要考虑患者的具体情况。在决定进行移植时仔细关注 pcon-med 将导致更一致的 HCT 结果，同时降低毒性并提高调节剂的有效性。