这些还原版本的肌营养不良蛋白的共同点是删除了亲本蛋白的中心杆状区域和 C 末端结构域,而保留了蛋白质的基本功能结构域,特别是富含半胱氨酸 (CR) 的结构域。
各位成员可能知道,在最近一轮谈判中,美国导演协会签署了一份附函,涉及使用生成式人工智能的承诺。但值得注意的是,美国导演协会并不代表艺术部门或编辑部门,因为在美国,这两个部门由 IATSE 管辖。美国导演协会附函中包含了确认在当前美国导演协会协议期限内,通常分配给美国导演协会代表员工的职责必须分配给个人,而生成式人工智能并不构成个人。
WP WP 8 CO 2群集和价值链设计负责人:K。Harboe(DGC)撰稿人作者:J.O.Christensen(DGC),S。Cuthbert(DGC)评论者:Nikolai Andrianov(GEUS)到期日期:2024-04-04-30日期:2024-04-04-30版本:1联系人:1联系人:KHA@DGC.DK.DK散发级别:X PU:X PU:X PUPUL:公共□CO:COMPORT□COMPLIAL□委员会(包括委员会)
摘要 目的 胃癌基因组研究发现了影响 RHO 信号传导的高度复发性基因组改变,尤其是在弥漫性胃癌 (DGC) 组织学亚型中。这些改变包括导致粘附蛋白 CLDN18 与 RHO 调节剂 ARHGAP26 融合的染色体间翻译。这些融合构建体如何影响 RHO 通路的活性,以及它们对胃癌发展的更广泛影响仍不清楚。在此,我们开发了一个模型,让我们能够研究这种融合蛋白在 DGC 发病机制中的作用,并确定具有这些改变的 DGC 肿瘤的潜在治疗靶点。设计 我们建立了一个转基因小鼠模型,将 LSL-CLDN18-ARHGAP26 融合基因改造到 Col1A1 基因座中,在那里它的表达可以被 Cre 重组酶诱导。利用由此模型生成的类器官,我们评估了其致癌活性以及融合蛋白对 RHOA 通路的生化作用及其在 DGC 发病机制中的下游细胞生物学作用。结果我们证明,在胃类器官中诱导 CLDN18- ARHGAP26 表达会诱导印戒细胞的形成(这是 DGC 的特征),并且当与肿瘤抑制基因 Trp53 的缺失结合时能够协同转化胃细胞。CLDN18-ARHGAP26 促进 RHOA 和下游效应信号传导的激活。从分子上讲,融合促进粘着斑激酶 (FAK) 的激活和 YAP 通路的诱导。FAK 和 YAP/TEAD 抑制的组合可以显著阻断肿瘤生长。结论这些结果表明,CLDN18-ARHGAP26 融合是一种获得功能的 DGC 致癌基因,可导致 RHOA 的激活以及 FAK 和 YAP 信号的激活。这些结果主张进一步评估新兴的 FAK 和 YAP-TEAD 抑制剂对这些致命癌症的作用。
可能会出现需要提前终止发展任务的情况。终止不会导致任务成功完成。要申请终止,参与者必须联系主办主管和/或现任主管。主办主管或现任主管可以向 LDAP 项目经理提交书面申请。LDAP 项目经理将审查并将请求转发给 DGC,DGC 将决定是否可以批准终止。LDAP 项目经理将把决定转发给参与者、主办主管和现任主管。参与者可以请求
可能会出现需要提前终止 JSP 机会的情况。终止不会导致成功完成机会。要申请终止,参与者必须联系主办主管和/或现任主管。主办主管或现任主管可以向 JSP 项目经理提交书面申请。JSP 项目经理将审查并将请求转发给 DGC,DGC 将决定是否可以终止。JSP 项目经理将把决定转发给参与者、主办主管和现任主管。参与者可以因参与者无法控制的特殊情况而申请暂时退出该计划。申请人必须重新申请下一个机会窗口。
活性依赖性转录因子MEF2C中的突变与几种神经精神疾病有关。在其中表现出自闭症谱系障碍(ASD)相关的行为置换。具有MEF2C突变的多种动物模型提供了令人信服的证据,表明MEF2C确实是ASD基因。然而,对MEF2C种系或全球脑敲除的小鼠的研究的能力有限,可以识别表达MEF2C介导的ASD行为所需的精确神经底物和细胞类型。鉴于海马神经发生在认知和社会行为中的作用,在这项研究中,我们旨在研究MEF2C在新近产生的齿状颗粒细胞(DGC)中的作用和功能中的作用。MEF2C(MEF2C OE)的过表达在祖细胞阶段捕捉了神经发生的过渡,如MEF2C OE DGC中SOX2 +的持续表达所表明。MEF2C(MEF2C CKO)的条件敲除允许MEF2C CKO细胞的神经元承诺;但是,MEF2C CKO不仅损害了树突状植物和脊柱形成,而且还损害了MEF2C CKO DGC的突触传播。此外,MEF2C CKO的异常结构和功能
• 符合条件的患者,疾病可测量,曾经接受过治疗的 ER+ 小叶 ABC,免疫组织化学证实为 E-cadherin 阴性(ER+ 小叶队列),或晚期弥漫性胃癌 (DGC)、小叶三阴性乳腺癌 (TNBC) 或其他 CDH1 突变的实体瘤(篮子队列)。 • ER+ 小叶 ABC 队列接受克唑替尼和氟维司群治疗,篮子队列单独接受克唑替尼治疗。 • 主要终点是证实的反应率 (RR)。 • 次要终点包括临床受益率(CBR:24 周时部分缓解或稳定缓解)、安全性、无进展 (PFS) 和总生存期 (OS)。 • 最佳 Simon 2 阶段设计,以 80% 的功效排除 p0 5% 并目标 p1 20% RR,招募了 29 名 ER+ 小叶和 29 名 DGC 或小叶 TNBC 患者。需要在 29 名患者中至少有 4 名确认有反应,才考虑克唑替尼 +/- 氟维司群值得进行未来研究。