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通过骨靶向 Notch 激活诱导成骨
摘要 骨量下降与衰老和骨质疏松症有关，骨质疏松症是一种以骨骼逐渐衰弱和骨折发生率增加为特征的疾病。骨骼的生长和终生稳态依赖于不同细胞类型之间的相互作用，包括血管细胞和间充质基质细胞 (MSCs)。由于这些相互作用涉及 Notch 信号传导，我们探索了用分泌的 Notch 配体蛋白治疗是否可以增强成年小鼠的成骨作用。我们发现，一种靶向骨的、高亲和力的配体 Delta-like 4，称为 Dll4 (E12) ，可诱导雄性小鼠的骨形成，而不会对其他器官造成不良影响，因为已知这些器官依赖于完整的 Notch 信号传导。由于骨表面较低，从而导致 Dll4 (E12) 的保留减少，同样的方法无法促进雌性和卵巢切除小鼠的成骨作用，但与甲状旁腺激素结合可大大增强小梁骨形成。基质细胞的单细胞分析表明，Dll4 (E12) 主要作用于 MSC，对成骨细胞、内皮细胞或软骨细胞的影响相对较小。我们认为，通过骨靶向融合蛋白激活 Notch 信号可能具有治疗作用，并且可以避免对其他器官中 Notch 依赖性过程产生有害影响。
重组小鼠DLL1（无载体）
描述 DLL1（Delta 样蛋白 1）是一种 I 型膜蛋白，属于 Notch 配体的 DSL（Delta/Serrate/Lag2）家族。它是胚胎发育和成体干细胞维持所必需的。哺乳动物中有五种 Notch 配体（DLL1、DLL3、DLL4、Jagged-1 和 Jagged-2）和四种 Notch 受体（Notch-1 至 Notch-4）。DLL1 广泛表达，小鼠 DLL1 与人类和大鼠 DLL1 的氨基酸序列同一性分别为 91% 和 95%。Notch 受体与其配体的相互作用导致 ADAM（一种解整合素和金属蛋白酶）和早老素/γ 分泌酶依次进行蛋白水解，导致细胞外结构域脱落并产生可溶性 ICD（细胞内结构域）信号片段，这些片段转位到细胞核中与转录因子相互作用。 DLL1 在其细胞外结构域中以与 Notch 受体类似的方式由 ADAM10 进行蛋白水解加工，其 ICD 可能参与双向信号传导。DLL1 诱导的 Notch 信号通过其对分化和增殖的影响来调节细胞谱系、细胞特化、细胞模式和形态形成。DLL1 在大脑发育的许多不同层面上发挥着重要作用。在小脑发育过程中，DLL1 是伯格曼神经胶质层形成及其形态成熟所必需的。在新皮质发育过程中，DLL1- Notch 信号协调祖细胞在径向和带状边界上的分裂和分化。