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表征铜绿假单胞菌中群体传感的天然产物抑制剂揭示了Ortho-Vanillin对RHR的竞争性抑制
dyrk1b最近被认为是肿瘤学，代谢综合征和非酒精性脂肪肝病的关键治疗靶标。然而，由于缺乏结构信息，对DYRK1B的选择性抑制剂的发展受到限制。在这项研究中，我们采用了重组蛋白的产生，活性测定和结晶来阐明DYRK1B的结构。我们在与已知抑制剂AZ191中呈现DyRK1b的晶体结构。为了进行比较分析，我们提供了与AZ191复合物中密切相关的DYRK1A激酶的晶体结构。我们的分析确定了DYRK1B的铰链区域中一个独特的结合位点，这对于选择性抑制剂的设计至关重要。量子机械计算揭示了DyRK1b和DyRK1A之间催化赖氨酸的可及性的显着差异，这表明有选择性抑制剂设计的潜在途径。这些发现标志着寻求特定DYRK1B抑制剂的显着进步，与针对DYRK1B和DYRK1A的当前双特异性抑制剂相比，可能具有集中功效。
选择性dyRK1b抑制剂设计的结构观点
空间转录组学被命名为2020年自然方法的年度方法，因为它具有前所未有的能力，可以在组织中保留细胞的位置构成（1）。最近的一项审查表明，除了基因表达促进纤维外，还需要通过使用空间量来改善组织结构识别算法（2）。这种关键需求遵循了空间接近细胞命运的已知重要性（3）。可用的空间转录组学平台，高吞吐量的空间转录（HST）技术，例如10倍visium平台，展示了他们提供具有广泛商业可用性的转录组范围测序的能力。通常，比较不同条件（例如，敲除型与野生型），组（治疗依据与非反应者）或在发育生物学中的暂时研究窗口之间的相对丰度（例如，敲除与野生型）之间的相对丰度。也称为不同的丰度分析（DAA）（4，5），这些研究可以为重要的生物学过程提供信息，例如治疗反应或疾病进展。然而，在HST的背景下，由于跨样品的空间结构存在不可纠正的差异，这些方法是不平凡的。，尽管已经提出了多种空间转录组学数据中群体识别的方法（6-10），但尚无正式方法可用于实施
化学探针
468081000 Alectinib Alk 1256580-46-7 100 mg 467951000 AZ191 DYRK1B 1594092-37-1 100 mg 467941000 bafetinib bcr-bcr-bcr-abl， BI-2536 PLK1，PLK2，PLK3 755038-02-9 100 mg 467971000 BIX-02188 MAP2K5 334949-59-59-6 100 MG 468111000 BLU9931 FGFR4 1538604-68-0 100 mg 467981000 CFI-400945 PLK4 1338806-73-7 100毫克-673451PDGFRß343787-29-1100 mg 468181000 filgotinib jak1 1206161-97-8 100 mg 468021000 gne791000 lrrk2 1351761-8 100 mg 100 mg 100 mg 468191000 GNF-5 BCR-ABL 778277-15-9 100 mg 468201000 GSK481 RIPK1 1622849-58-4 100 mg 468211000 GSK583 RIPK2 34-7 100 mg 468261000 P505-15 SYK 1370261-96-3 100 mg 468271000 SCH772984 MAPK1，MAPK3 942183-80-4 100 MG 468061000 SPEBRUTINIB BTK 1202757-89-8 100 毫克 467881000 UNC2025 MERTK，FLT3 1429881-91-3 100 毫克 467891000 VE-821 ATR 1232410-49-9 100 毫克
利用针对细胞蛋白的化合物抑制人类巨细胞病毒复制
收到日期：2022 年 7 月 12 日；接受日期：2022 年 8 月 29 日；发布日期：2022 年 10 月 10 日 作者隶属关系：1 伦敦大学圣乔治学院感染与免疫研究所，英国伦敦。 * 通讯作者：Blair L. Strang，bstrang@sgul.ac.uk 关键词：青蒿素；化合物；巨细胞病毒；药物；激酶；重新利用；筛选；病毒。 缩写：CLK2，细胞周期蛋白依赖性激酶样激酶 2；CREB，cAMP 反应结合蛋白；DYRK1A、DYRK1B、DYRK2，双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶 1A、1B 和 2。；GCV，更昔洛韦；HCMV，人类巨细胞病毒； HIPK1 和 HIPK4，同源域相互作用蛋白激酶 1 和 4；HIV，人类免疫缺陷病毒；IE，立即早期；MAP4K4，丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶 4。；MAPK，丝裂原活化蛋白激酶；MIEP，主要立即早期启动子；MNK，MAP 激酶相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶；MSK1，丝裂原和应激激活激酶 1；PKA，蛋白激酶 A；PLK1，polo 样激酶 1；PRKD1、PRKD2 和 PRKD3，蛋白激酶 D1-D3；PRKG1、PRKG2，cGMP 依赖性激酶 1 和 2；PRKX，蛋白激酶，x 连锁。； ROCK1、ROCK2、rho 相关、卷曲螺旋蛋白激酶 1 和 2；SARS-CoV-2、严重急性呼吸综合征冠状病毒 2；SLFN11、Schlafen 蛋白 11；VGCV、缬更昔洛韦。001795 © 2022 作者
药理学和遗传学方法确定 DYRK1A 抑制剂的人类胰腺 β 细胞有丝分裂原靶点
简介 糖尿病是由正常功能的胰岛素分泌胰腺 β 细胞数量不足引起的 (1–4)。这促使人们尝试诱导 1 型糖尿病 (T1D) 和 2 型糖尿病患者体内残留的 β 细胞复制或再生。在过去的 4 年中，几个研究小组已经证明，抑制 β 细胞激酶、双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶 1A (DYRK1A) 的药物能够在体内和体外诱导人类 β 细胞增殖。这类促进人类 β 细胞增殖的 DYRK1A 抑制剂包括哈尔明、INDY、亮氨酸-41、GNF4877、5-碘代结核菌素 (5-IT)、TG003、AZ191、CC-401 以及最近合成的 DYRK1A 抑制剂 (5–13)。多项报告显示，此类药物的人类 β 细胞增殖活性可通过沉默 DYRK1A 来模拟，而可通过在人类 β 细胞中过表达 DYRK1A 来抑制该活性 (5–7)，这清楚地表明 DYRK1A 是这些药物增殖反应的重要介质。另一方面，有证据表明，DYRK1A 抑制剂可能还有其他靶点参与诱导人类 β 细胞增殖。首先，多个研究小组进行的激酶组筛选表明，每种 DYRK1A 抑制剂也能抑制其他激酶，特别是 CMGC（细胞周期蛋白依赖性激酶 [CDK]、丝裂原活化蛋白 [MAP] 激酶、糖原合酶激酶 3 [GSK3] 和 CDC 样激酶 [CLK]）类的成员，特别是 DYRK1B、DYRK2、DYRK3、DYRK4、CLK1、CLK2、CLK4、GSK3 α、GSK3 β 和酪蛋白激酶 (CSNK) 1A、1D 和 E (7–13)。理论上，这些激酶都可能参与人类 β 细胞增殖。这里特别值得一提的是 GSK3，因为据报道，在小鼠中对 GSK3 β 进行基因或药物干扰会导致啮齿动物 β 细胞增殖（14、15），Shen 等人。研究表明，GSK3 β 抑制剂可能有助于 GNF4877 的疗效 (8)。另一方面，在人类中报道的数据有限。例如，刘等人报道，GSK3 β 抑制剂 LiCl 和 1-Akp 可使人类 β 细胞 Ki67 免疫标记从 0.17% 增加到 0.71% (15)。其次，每种 DYRK1A 抑制剂的剂量反应曲线揭示了人类 β 细胞
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（未通过同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。此预印本版的版权持有人于2024年2月22日发布。 https://doi.org/10.1101/2024.02.20.581294 doi：Biorxiv Preprint