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World File Search SystemERK1
纤连蛋白通过EGR1在甲状腺癌中有助于BRAF抑制剂驱动的侵入性表型，可以通过抑制ERK1/2
BRAF中的突变在晚期乳头状和甲状腺甲状腺癌（PTC和ATC）中很常见。但是，BRAF突变的PTC患者目前缺乏针对此途径的疗法。尽管BRAF和MEK1/2对BRAF-突变ATC患者的批准组合，但这些患者经常进展。因此，我们筛选了一组BRAF突变甲状腺癌细胞系，以识别新的治疗策略。我们表明甲状腺癌细胞具有抗BRAF抑制作用（BRAFI）的侵袭增加，并且对BRAFI的反应促进侵入性分泌组。使用反相蛋白阵列（RPPA），我们确定了响应BRAFI治疗的细胞外基质蛋白（纤连蛋白）的表达增长近2倍，而纤连蛋白纤维蛋白分泌的相应增加了1.8至3.0倍。因此，外源性纤连蛋白的添加表现出Brafi诱导的侵袭增加，而抗纤维蛋白在抗性细胞中的耗竭导致侵袭增加。我们进一步表明，BRAFI诱导的侵袭可以通过抑制ERK1/2来阻止。在抗BRAFI的患者衍生异种移植模型中，我们发现对BRAF和ERK1/2的双重抑制减慢了肿瘤的生长和循环纤连蛋白的降低。使用RNA序列，我们将EGR1鉴定为响应BRAF/ERK1/2抑制作用的顶级下调基因，并且进一步表明，对于Brafi诱导的侵袭和纤维蛋白对BRAFI的响应而言，EGR1对于BRAFI诱导的诱导诱导是必要的。
eGFR突变在非小细胞肺癌
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研究条款ERK1/2抑制剂作为诱导泛素化和ERK2的蛋白酶体转换的单价降解器，但不可能ERK1
先天或获得对小分子BRAF或MEK1/2抑制剂（BRAFI或MEKI）的抗性通常是通过维持或恢复ERK1/2激活的机制而产生的。这导致了抑制激酶催化活性（CATERKI）的一系列ERK1/2抑制剂（ERKI）的发展，或者还防止了MEK1/2通过MEK1/2激活ERK1/2的激活的PT-E-PY双磷酸化（双向力学或DMENISP或DMERKI）。在这里，我们表明八个不同的Erki（Caterki或dmerki）驱动ERK2的营业额为ERK2，这是最充实的ERK同工型，对ERK1的影响很小或没有影响。热稳定性测定表明，ERKI在体外不会破坏ERK2（或ERK1）的稳定，这表明ERK2离职是ERKI结合的一种细胞后果。ERK2周转率，这表明ERKI与ERK2的结合驱动ERK2转移。然而，MEKI预处理阻止ERK2 PT-E-PY磷酸化和与MEK1/2的解离，可防止ERK2的离职。ERKI的细胞处理驱动ERK2的多泛素化和蛋白酶体依赖性转移以及Cullin-Ring E3连接酶的药理学或遗传抑制可防止这一点。我们的结果表明，包括当前的临床候选者在内的ERKI充当“激酶降解器”，推动其主要靶标ERK2的蛋白酶体依赖性转移。这可能与ERK1/2的激酶非依赖性作用和ERKI的治疗使用有关。
人肺肿瘤衍生细胞模型中蛋白激酶 AKT 和 ERK1/2 之间的串扰
毫无疑问，细胞信号操控是抗癌治疗的关键策略。此外，细胞状态决定药物反应。因此，建立细胞状态和治疗敏感性之间的关系对于癌症疗法的发展至关重要。在个性化医疗时代，使用患者来源的离体细胞模型是将关键研究成果转化为临床应用的一种有前途的方法。在这里，我们专注于细胞对抗癌治疗耐药性的非致癌基因依赖性。使用一组具有各种干细胞和 EMT 相关标志物、不同程度的 ERK1/2 和 AKT 磷酸化以及对抗癌治疗反应的患者肺肿瘤衍生细胞系研究了对 MEK/ERK 和 PI3K/AKT 通路抑制剂（关键细胞功能调节剂）的反应信号相关机制。研究激酶之间的相互作用是我们研究的目标。尽管 MEK/ERK 和 PI3K/AKT 相互作用被认为是细胞系特异性的，其中致癌突变起着决定性作用，但我们证明了所有研究的细胞系中 MEK/ERK 和 PI3K/AKT 信号通路之间存在负反馈回路，无论基因型和表型差异如何。我们的研究表明，各种不同的 ERK 信号抑制剂（selumetinib、trametinib 和 SCH772984）可增加 AKT 磷酸化，相反，AKT 抑制剂（capivasertib、idelalisib 和 AKT 抑制剂 VIII）可增加对照细胞和顺铂治疗细胞中的 ERK 磷酸化。然而，激酶之间的相互作用取决于细胞状态。 ERK 和 AKT 之间的反馈被局部粘连激酶抑制剂 PF573228 减弱，并且在悬浮生长的细胞中也是如此，这表明细胞外接触在调节激酶之间的串扰方面可能发挥着作用。此外，研究表明，MEK/ERK 和 PI3K/AKT 信号通路之间的相互作用可能取决于化疗刺激的强度。该研究强调了抗癌治疗期间细胞的空间位置和治疗强度的重要性。
ERK5 信号传导和对 ERK1/2 通路治疗的抵抗：人迹罕至的道路？
和 NRAS Q61L/K 突变，这些细胞对这些突变癌蛋白的活性上瘾。因此，三种不同的 BRAF 抑制剂 (BRAFi) 现已获批用于治疗 BRAFV600E/K 突变型黑色素瘤，并改变了这种疾病的治疗方法。尽管如此，临床反应通常是短暂的，因为肿瘤细胞会产生耐药性。这些耐药机制通常涉及恢复 ERK1/2 信号传导，BRAFi 现在与三种获批的 MEK1/2 抑制剂 (MEKi) 之一结合使用，以提供更持久但仍然短暂的临床反应。此外，还开发了 ERK1/2 抑制剂 (ERK1/2i) 来抵消 ERK1/2 信号传导。然而，最近的研究表明，BRAFi/MEKi 和 ERK1/2i 耐药性可以通过激活平行信号通路而产生，从而激活 ERK5，这是一种不寻常的蛋白激酶，既包含激酶结构域又包含转录激活结构域。本文我们回顾了支持 ERK5 作为 BRAFi/MEKi 和 ERK1/2i 抗性的介质的证据。我们还回顾了使用小分子靶向 ERK5 信号传导的挑战，包括转录反式激活域的矛盾激活，并讨论了可用于靶向 ERK5 的新治疗方式。