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基因模型drosophila ananassae中EIF4E1的直系同源
（a）果蝇和D. ananassae中eIF4E1基因组社区的同步比较。薄的下面箭头指示了DNA链，其中基因– EIF4E1位于D. melanogaster（顶部）和D. ananassae（底部）基因组中。指向左侧的细箭头表明eif4e1在D. ananassae和D. melanogaster中的负（ - ）链上。指向EIF4E1的方向相同方向的宽基因箭头相对于薄的下层箭头在相同的链上，而指向EIF4E1相反方向的宽基因箭头相对于薄的底层箭头相反。白色基因箭头D. Ananassae表示与Melanogaster中相应基因的矫形学。D. ananassae基因箭头中给出的基因符号表示D. melanogaster中的直系同源基因，而基因座标识符是特定于D. ananassae的。（b）GEP UCSC轨道数据中心中的基因模型（Raney等，
果蝇 yakuba 中 eIF4E1 直系同源物的基因模型
(A) 果蝇 (Drosophila melanogaster) 和果蝇 (D. yakuba) 中 eIF4E1 基因组邻域的同源性比较。细箭头表示果蝇 (D. melanogaster) (顶部) 和果蝇 (D. yakuba) (底部) 基因组中参考基因 eIF4E1 所在的 DNA 链。指向右侧的细箭头表示 eIF4E1 在果蝇 (D. melanogaster) 中位于正 (+) 链上，指向左侧的细箭头表示 eIF4E1 在果蝇 (D. yakuba) 中位于负 (-) 链上。指向与 eIF4E1 相同方向的宽基因箭头相对于细箭头位于同一链上，而指向与 eIF4E1 相反方向的宽基因箭头相对于细箭头位于相反链上。果蝇 (D. yakuba) 中的白色基因箭头表示与果蝇 (D. melanogaster) 中相应基因的直系同源。 D. yakuba 基因箭头中给出的基因符号表示 D. melanogaster 中的直系同源基因，而基因座标识符特定于 D. yakuba。（B）GEP UCSC Track Data Hub 中的基因模型（Raney 等人，2014 年）。D. yakuba 中 eIF4E1 的编码区显示在用户提供的 Track（黑色）中；CDS 用粗矩形表示，内含子用细线表示，箭头表示转录方向。后续证据轨迹包括 NCBI RefSeq 基因的 BLAT 比对（深蓝色，D. yakuba 的 Ref-Seq 基因比对）、D. melanogaster 蛋白质的 Spaln（紫色，D. melanogaster 的 Ref-Seq 蛋白质比对）、TransDecoder 预测的转录本和编码区（深绿色）、成年雌性和成年雄性的 RNA-Seq（分别为红色和浅蓝色；D. yakuba 的 Illumina RNA-Seq 读段比对）以及使用 D. yakuba RNA-Seq (SRP006203 - Graveley et al, 2010) 通过 regtools 预测的剪接点。显示的剪接点分别具有 232、500-999 和 >1000 的读取深度，支持读取为粉色、棕色和红色。 (C) 果蝇 (D. melanogaster) 中的 eIF4E1-PB (x 轴) 与果蝇 (D. yakuba) 中的直系同源肽 (y 轴) 的点图。左侧和底部表示氨基酸编号；顶部和右侧表示 CDS 编号，CDS 也以交替颜色突出显示。序列相似性降低的区域用红色圈出。 (D) 果蝇 (D. melanogaster) 中的 eIF4E1-PC (x 轴) 与果蝇 (D. yakuba) 中的直系同源肽 (y 轴) 的点图。序列相似性降低的区域用红色圈出。
EIF4E抑制作用表现出抗肿瘤活性并重新...
图3。RBX-6610与KRAS抑制剂协同在KRASG12C NSCLC模型中引起肿瘤消退。a）NCI-H358异种移植肿瘤生长曲线，每天口服Sotorasib，RBX-6610和RBX-6610以及Sotorasib。b）单个小鼠的肿瘤体积变化百分比。虚线表示：进行性疾病>+20％，稳定疾病<+20％和> -30％，部分反应<-30％。c）Sotorasib与两个RBX-6610浓度组合的协同组合指数评分。Bliss和HSA（最高单位代理）组合索引分数，其中> 0是协同作用，= 0是加性的，<0是拮抗的。Huang等人的方法，Sci Rep 12，12984（2022）。 d）NCI-H358异种移植小鼠的总生存曲线。 垂直虚线指示何时给予最后处理。Huang等人的方法，Sci Rep 12，12984（2022）。d）NCI-H358异种移植小鼠的总生存曲线。垂直虚线指示何时给予最后处理。
开发新型EIF4E抑制剂可有效，有选择地抑制多种指示的肿瘤生长
尽管在治疗癌症方面取得了很大进展，但耐药性仍然是患者治愈的主要障碍。打击耐药性的一种策略是疗法的结合，与正确的配对可以增强抗肿瘤功效，并降低发展抗性的可能性。真核翻译起始因子4E（EIF4E）是蛋白质合成的主要调节剂和速率限制因子，是与其他认可的疗法相结合的有希望的靶标，因为它是多个致癌信号途径的关键调节节点的位置。此外，EIF4E通过许多耐药机制重新激活，以促进多种亲核因子的翻译，包括细胞周期蛋白D1/3，使其成为增强靶向疗法的抗癌活性并克服耐药性的有吸引力的靶标。在这里，我们介绍了在多个肿瘤适应症中使用的新型，有效和选择性EIF4E抑制剂的开发。
药理学EIF4E抑制作用驱动ER +乳腺癌的抗肿瘤活性
在这里，我们描述了新颖，有效和选择性EIF4E抑制剂的发展和表征。该化学系列的化合物在多种生物化学和生物物理M7G盖帽概要分析中具有纳莫尔活性，并且对细胞和生化测定中的翻译有效抑制。在细胞中，这些化合物迅速和可逆地降低了包括CCND1在内的几种癌基因的蛋白质水平，从而导致G1细胞周期停滞。我们证明了EIF4E抑制剂在包括ER+乳腺癌在内的多种乳腺癌细胞系中引起生长抑制作用。这些抑制剂还抑制具有与父母细胞系相同效力的对palbociclib的耐药性的乳腺癌生长。此外，当与标准护理（SOC）（包括palbociclib）结合使用时，EIF4E抑制作用显示出抗性细胞系的灵敏度增加。从该系列中选择类似物表现出良好的ADMET/PK特性，具有良好的口服生物利用度和低安全风险。最后，这些化合物在体内模型的非胸腺癌中表现出接近完全的肿瘤生长抑制。正在进行的实验将解决单一疗法和与SOC结合的ER+乳腺癌的体内功效。
azacitidine通过靶向XPO1/EIF4E/C-MYC信号
摘要：急性髓细胞性白血病（AML）是一种高病态性恶性肿瘤，结果差。偶氮丁丁诱导细胞死亡，并证明对AML的治疗有效性。selinexor（KPT-330）与AML患者的典型诱导治疗相结合表现出显着的好处。在这里，我们探索了KPT-330与AML中的AZA的抗肿瘤作用，通过CCK-8，流动细胞仪，RT-QPCR，Western blot和RNA-Seq。我们的结果表明，KPT-330与AZA协同降低的细胞增殖和诱导的AML原代细胞和细胞系的凋亡相结合。与对照相比，KPT-330加AZA下调了AML中XPO1，EIF4E和C-MYC的表达。此外，C-MYC的敲低可以使抑制细胞增殖和促进AML中凋亡的结合敏感。此外，AML患者队列中XPO1和EIF4E的表达分别升高。XPO1和ELF4E过表达与预后不良有关。总而言之，具有AZA的KPT-330通过抑制XPO1/EIF4E/C-MYC信号发挥协同作用，该信号提供了临床前证据，以进一步临床在AML中临床应用。
编辑甜瓜 eIF4E 与抗病毒和雄性不育有关
摘要 帽结合蛋白 eIF4E 通过与 eIF4G 相互作用构成 eIF4F 复合物的核心，该复合物在 mRNA 的环化及其随后的帽依赖性翻译中起关键作用。除了在 mRNA 翻译起始中的基本作用外，还描述或提出了 eIF4E 的其他功能，包括充当前病毒因子和参与性发育。我们使用 CRISPR/Cas9 基因组编辑生成了甜瓜 eif4e 敲除突变株系。编辑在甜瓜中有效，因为我们在 T0 代就获得了第一个 eIF4E 外显子中单核苷酸纯合缺失的转化植物。分离 F2 代的编辑和非转基因植物接种了摩洛哥西瓜花叶病毒 (MWMV)；纯合突变植物表现出病毒抗性，而杂合和非突变植物被感染，这与我们之前对 eIF4E 沉默植物的结果一致。有趣的是，T0 和 F2 代的所有纯合编辑植物都表现出雄性不育表型，而与野生型植物杂交则恢复了育性，表明雄性不育表型的分离与 eif4e 突变的分离之间存在完美的相关性。对甜瓜雄花沿连续发育阶段的形态学比较分析表明，小孢子母细胞和绒毡层在减数分裂后发育异常，突变体和野生型的绒毡层降解时间明显不同。RNA-Seq 分析确定了花粉发育中的关键基因，这些基因在 eif4e/eif4e 植物的花中下调，并表明 eIF4E 特异性 mRNA 翻译起始是甜瓜雄配子形成的限制因素。
CRISPR-Cas9 靶向 eIF4E1 基因可扩大 Solanum tuberosum L. cv. Desirée 的马铃薯 Y 病毒抗性谱
翻译起始因子，特别是 eIF4E 家族，是许多植物物种对马铃薯 Y 病毒组隐性抗性的主要来源。然而，在马铃薯 (Solanum tuberosum L.) 种质中尚未鉴定出 eIF4E 介导的对该病毒属的抗性。与番茄一样，马铃薯 eIF4E 基因家族由 eIF4E1、其旁系同源物 eIF4E2、eIF(iso)4E 和 nCBP 组成。在番茄中，eIF4E1 敲除 (KO) 可对一组马铃薯 Y 病毒组产生抗性，而 eIF4E1/2 双 KO 虽然可产生更广泛的抗性，但会导致植物发育缺陷。这里，四倍体马铃薯 cv。 Desirée 拥有显性 Ny 基因，该基因可抗马铃薯 Y 病毒 (PVY) 菌株 O 但不抗 NTN，用于评估通过 CRISPR-Cas9 介导的 eIF4E1 易感基因 KO 来扩大其 PVY 抗性谱的可能性。经过植物原生质体转染再生的双重过程，获得了 eIF4E1 KO 马铃薯。敲除是针对 eIF4E1 的，在其 eIF4E2 旁系同源物中未发现突变。eIF4E 家族的表达分析表明，eIF4E1 的破坏不会改变其他家族成员的 RNA 稳态水平。用 PVY NTN 分离物攻击的 eIF4E1 KO 系显示病毒积累减少和病毒诱导症状改善，表明 eIF4E1 基因是其增殖所必需的但不是必需的。我们的数据表明，可以通过增强 eIF4E 介导的隐性抗性，有效利用 eIF4E1 编辑来拓宽优良马铃薯品种（如 Desirée）的 PVY 抗性谱。
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第 1 部分 领土创新经济发展 UDC 338.46 Kornilova Anna Sergeevna，学生; Kornilova Anna Sergeevna，电子邮箱：korni_2000.10@mail.ru Kornilova Lyudmila Mikhailovna，经济学副教授； Kornilova Lyudmila Mikhailovna，电子邮件：lka-78@mail.ru 彼得大帝圣彼得堡理工大学楚瓦什国立农业大学服务业的数字化转型摘要。本文致力于研究俄罗斯服务业数字化转型的过程、该行业数字化的特征和前景。该方法由 Voskolovich N.A.、Kosheleva T.N. 和 Melenkin V.L. 的作品提出。研究表明，服务活动数字化过程为服务消费者创造了新的机会，减少了客户服务时间，最终提高了服务的可用性和质量。抽象的。本研究致力于研究俄罗斯服务业数字化转型的过程、该领域数字化的特征和前景。该方法由 Voskolovich NA、Kosheleva TN、Melenkin VL 等人的作品提出。研究结果证实，在服务活动数字化的过程中，服务消费者获得了新的机会，为客户提供服务的时间减少，最终提高了服务的可用性和质量。关键词：数字经济、数字化、信息和通信技术、服务业。关键词：数字经济、数字化、信息和通信技术、服务业。现代经济的一个显著特点是服务组织和其他非生产部门的作用日益增强、活动量和就业人数不断增加。联合国的数据显示，全球这些行业的就业率平均从 2005 年的 42.1% 增长到 2018 年的 51.7%。在美国、德国、英国和法国等一些国家，这一数字甚至达到了 70% [1]。俄罗斯联邦统计局提供的数据分析证实了俄罗斯也存在类似的动态。因此，非生产部门的人口就业，包括：我国服务业的比重从 2005 年的 60.7% 增长到 2020 年的 67.4%。以下领域的增长尤为明显：科学技术活动、医疗保健和社会服务、金融和保险活动，以及酒店和餐饮场所的活动 [5]。与此同时，研究行业的总增加值规模有所增加；根据2020年的结果，服务业和其他非生产部门在俄罗斯经济中的占比超过55% [5]。这种情况表明该行业的主导地位，以及信息和通信技术的发展和广泛应用将有助于保持积极的势头。数字化进程可以为扩大服务范围、提供服务的方式提供额外的动力，从而促进服务活动中新商业模式的出现和吸引投资[2]。