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关于 FAK 在癌症中的核功能和靶向性的新见解
摘要：局部粘着激酶 (FAK) 是一种非受体酪氨酸激酶，在成人和儿童癌症中均过度表达和激活，在调节恶性表型的发病机制和进展中起着重要作用。FAK 通过两种不同的方式在癌症中发挥作用：一种是细胞质中的激酶活性，主要依赖于整合素信号传导，另一种是通过与不同的基因表达调节剂联网进入细胞核的支架活性。因此，FAK 必须被视为具有高治疗价值的靶点。事实上，有证据表明，FAK 靶向治疗可以有效，无论是单独治疗还是与其他已有治疗方法联合使用。在这里，我们概述了关于 FAK 结构和核功能的新见解，特别关注了有关这种蛋白质在癌症中的作用的最新发现。此外，我们还提供了目前正在对癌症患者进行临床试验的 FAK 抑制剂的最新更新，并讨论了基于药物的抗 FAK 靶向疗法的挑战和未来方向。
多库兹艾鲁尔大学工程学院指南 2021
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焦点粘附激酶（FAK）在宫颈癌进展和转移中的原始文章临床意义
摘要：局灶性粘附激酶是一种非受体，酪氨酸激酶，其关键功能是细胞粘附，迁移和侵袭。在几种癌症中报道了FAK介导的细胞内信号传导途径的异常表达和调节，它们参与癌细胞迁移和凋亡耐药性。通过RT-PCR，我们发现宫颈癌细胞与对照细胞相比显示FAK的相对mRNA表达增加了4倍。 并行，FAK蛋白表达水平在宫颈癌细胞中也升高。 有趣的是，宫颈癌细胞中FAK的敲低显示出减弱的细胞增殖和迁移。 此外，FAK RNAi细胞对化学治疗药物（如5-FU和多西他赛）变得更加敏感，因此细胞存活率下降了。 宫颈癌细胞中FAK的显着过表达可能涉及宫颈癌的发生和延长的细胞存活。 这种FAK过表达可能是抗癌药物通过诱导凋亡来减轻快速细胞增殖和侵袭的潜在靶标。通过RT-PCR，我们发现宫颈癌细胞与对照细胞相比显示FAK的相对mRNA表达增加了4倍。并行，FAK蛋白表达水平在宫颈癌细胞中也升高。有趣的是，宫颈癌细胞中FAK的敲低显示出减弱的细胞增殖和迁移。此外，FAK RNAi细胞对化学治疗药物（如5-FU和多西他赛）变得更加敏感，因此细胞存活率下降了。宫颈癌细胞中FAK的显着过表达可能涉及宫颈癌的发生和延长的细胞存活。这种FAK过表达可能是抗癌药物通过诱导凋亡来减轻快速细胞增殖和侵袭的潜在靶标。
通过联合抑制 FAK 和 PI3K 来靶向癌细胞中的 Ras 信号兴奋性
Ras/PI3K/ERK 信号网络在包括宫颈癌和胰腺癌在内的各种人类癌症中经常发生突变。先前的研究表明，Ras/PI3K/ERK 信号网络表现出可兴奋系统的特征，包括活动波的传播、全或无反应和不应性。致癌突变导致网络兴奋性增强。Ras、PI3K、细胞骨架和 FAK 之间的正反馈回路被确定为兴奋性的驱动因素。在这项研究中，我们研究了通过抑制宫颈癌和胰腺癌细胞中的 FAK 和 PI3K 来靶向信号兴奋性的有效性。我们发现 FAK 和 PI3K 抑制剂的组合通过增加细胞凋亡和减少有丝分裂协同抑制了特定宫颈癌和胰腺癌细胞系的生长。特别是，FAK 抑制导致宫颈癌但不会导致胰腺癌细胞中 PI3K 和 ERK 信号下调。有趣的是，PI3K 抑制剂激活了多种受体酪氨酸激酶 (RTK)，包括宫颈癌细胞中的胰岛素受体和 IGF-1R，以及胰腺癌细胞中的 EGFR、Her2、Her3、Axl 和 EphA2。我们的研究结果强调了 FAK 和 PI3K 抑制剂联合治疗宫颈癌和胰腺癌的潜力，尽管需要适当的药物敏感性生物标记物，并且可能需要同时针对耐药细胞进行 RTK 靶向治疗。
FAK抑制与RAF/MEK夹具Avutometinib相结合，克服了对BRAF和MEK
虽然BRAFV600E黑色素瘤Yumm 1.7合成肿瘤未能对ICI疗法做出反应，但添加了Avutometinib±Faki抑制了肿瘤的生长。我们观察到，用ICI + Avutometinib治疗的肿瘤最终产生了抗药性并逃脱了生长抑制，但是用ICI +合并的Avutometinib和Faki治疗的肿瘤表现出耐用的治疗反应，通常具有完全肿瘤的消退。
合成致死筛选揭示了 FAK 和 MEK 的共同靶向作用，可作为 GNAQ 驱动的葡萄膜黑色素瘤的多模式精准治疗
目的：葡萄膜黑色素瘤 (UM) 是成人中最常见的眼癌。即使成功治疗原发性病变，约 50% 的 UM 患者也会在肝脏中发展为转移性 UM (mUM)。mUM 对目前的化疗和免疫疗法具有耐药性，大多数 mUM 患者在一年内死亡。UM 的特征是 GNAQ/GNA11 中的功能获得性突变，编码 G α q 蛋白。我们最近发现，G α q 致癌信号传导回路涉及一种非典型通路，不同于经典的 PLC β 和 MEK-ERK 激活。GNAQ 通过粘着斑激酶 (FAK) 促进关键致癌驱动因子 YAP1 的激活，从而将 FAK 确定为 GNAQ 下游的可用药信号传导中心。然而，靶向疗法通常会激活补偿性耐药机制，导致癌症复发和治疗失败。
合成致死筛选揭示了 FAK 和 MEK 的共同靶向作用，可作为 GNAQ 驱动的葡萄膜黑色素瘤的多模式精准治疗
目的：葡萄膜黑色素瘤 (UM) 是成人中最常见的眼癌。即使成功治疗原发性病变，约 50% 的 UM 患者也会在肝脏中发展为转移性 UM (mUM)。mUM 对目前的化疗和免疫疗法具有耐药性，大多数 mUM 患者在一年内死亡。UM 的特征是 GNAQ/GNA11 中的功能获得性突变，编码 G α q 蛋白。我们最近发现，G α q 致癌信号传导回路涉及一种非典型通路，不同于经典的 PLC β 和 MEK-ERK 激活。GNAQ 通过粘着斑激酶 (FAK) 促进关键致癌驱动因子 YAP1 的激活，从而将 FAK 确定为 GNAQ 下游的可用药信号传导中心。然而，靶向疗法通常会激活补偿性耐药机制，导致癌症复发和治疗失败。
电子与通信工程学院工程系
Theoretical lecture About voltage regulators 2 Experiment 1: voltage regulators Applications Experiment Experiment 2: Regenerative Feedback Circuit Applications 5 Output Power Outtactivity Circuits Theoretical Lesson Theoricel Lecture About Output Power Amplifiers 6 Experiment 3: Output Power Strengthening Application Experiment 3: Output Power Amplifier Application 7 Analog Filters ABout Analog Filters 8 Break Midterm 9 Experiment 4: Analog Filter Applications Experiment 4: Analaog Filter Applications 10 Experiment 5: Backup Applications Experiment 5: Feedback Applications 11 DC-DC Converter DC-DC Converter Applications Experiment 7: DC-DC Converter Application 13 Experiment 8: Numerical Controlled Strengthening Application 8: Digitally Controlled Gain Amplifier Applications 14 Square and Triangle Wave Productions Generators 15 Experiment 9: Square and Triangle Wave Production Applications Experiment 9: Square and Triangular Wave Generator Applications 16 Final Exam Final Exam
PYK2 在慢性淋巴细胞白血病中过度表达
图 1 FAK 和 PYK2 表达。 (A 和 B) 通过 RT-qPCR 确定健康 (n = 10) 和 CLL (n = 36) 样本中原代 B 细胞的 FAK 和 PYK2 mRNA 表达分析，并与 YWHAZ 表达进行比较。发现 FAK 在健康样本中的表达高于 CLL 样本 (p = 0.0079)，而 PYK2 在 CLL 样本中的表达高于健康样本 (p = 0.0175)。 (C 和 D) 从健康供体 (n = 10 PB，n = 3 组织) 或 CLL 患者 (n = 36 PB，n = 14 组织) 中分离的 PB 衍生和组织衍生 B 细胞中的 FAK 和 PYK2 mRNA 表达分析。与源自 PB 的 B 细胞相比，从健康组织中分离的 B 细胞中的 FAK 和 PYK2 mRNA 水平明显较高（FAK p = 0.0015；PYK2 p = 0.0006）。CLL B 细胞中未观察到这种差异（FAK p = 0.3524；PYK2 p = 0.8066）
ASX 发布 2024 年 7 月 12 日 BIOSHARES 会议......
媒体联系人： H^CK 总监 Haley Chartres haley@hck.digital +61 423 139 163 关于 Amplia Therapeutics Limited Amplia Therapeutics Limited 是一家澳大利亚制药公司，正在推进用于治疗癌症和纤维化的局部粘连激酶 (FAK) 抑制剂产品线。FAK 是癌症领域越来越重要的靶点，Amplia 特别关注胰腺癌等纤维化癌症。FAK 还在多种慢性疾病中发挥重要作用，例如特发性肺纤维化 (IPF)。欲了解更多信息，请访问 www.ampliatx.com 并在 Twitter (@ampliatx)、Threads (@ampliatx) 和 LinkedIn 上关注 Amplia。