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World File Search SystemFOXO3A
FOXO3A在神经元介导的认知障碍中的作用
认知障碍（COI）是多种脑部疾病的普遍并发症，受尚未完全阐明的复杂机制的基础。神经元，神经系统的主要细胞种群，协调认知过程并控制认知平衡。广泛的询问已引起了Foxo3a在COI中的参与。FOXO3A反式激活的调节级联反应涉及多个下游信号通路，包括线粒体功能，氧化应激，自噬和凋亡，统一影响神经元活性。值得注意的是，神经元FOXO3A的表达和活性通过各种模态进行调节，包括启动子的甲基化，蛋白质的磷酸化和乙酰化。此外，上游途径，例如pi3k/akt，sirt家族和多样的微RNA，与foxo3a错综复杂地接口，从而引发了神经元功能的改变。通过几种下游途径，FOXO3A调节神经元动力学，从而调节阿尔茨海默氏病，中风，缺血性脑损伤，帕金森氏病和创伤性脑损伤的COI的发作或改善。foxo3a是一个潜在的治疗认知靶标，临床药物或多个小分子已被初步证明具有间接影响FOXO3A的认知增强作用。特别值得注意的是多个随机，受控的安慰剂临床试验，这些试验说明了通过自噬调制可实现的显着认知增强。在这里，我们讨论了FOXO3A在神经元介导的COI和常见认知障碍疾病中的作用。
墨角蝶呤还原酶通过 FoxO3a/Bim 信号以非酶方式促进肝细胞癌进展
摘要 墨蝶呤还原酶在四氢生物蝶呤的生物合成中起酶促作用，据报道四氢生物蝶呤可调节多种肿瘤的进展。然而，墨蝶呤还原酶在肝细胞癌中的作用仍然很大程度上未知。在这里，我们发现墨蝶呤还原酶在人类肝细胞癌中经常高表达，这与肝细胞癌患者的较高 T 分期、较高的肿瘤淋巴结转移分期甚至更短的生存期显着相关。此外，细胞和动物实验表明，墨蝶呤还原酶耗竭可抑制癌细胞增殖并促进癌细胞凋亡。重要的是，基于对 SMMC-7721 和含有墨蝶呤还原酶突变体的 SMMC-7721 的比较，结果表明墨蝶呤还原酶酶活性对于肝细胞癌的进展不是必需的。此外，我们还发现，墨蝶呤还原酶通过 FoxO3a/Bim 信号通路调控肝细胞癌的发展。总之，我们的研究表明，墨蝶呤还原酶以非酶促方式通过 FoxO3a/Bim 信号通路控制肝细胞癌进展，这为肝细胞癌提供了潜在的预后因素和治疗策略。
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根据FDA批准的Herceptin Luo，L.，Zhang，Z.，Qiu，N.，Ling，L.＆Zheng，G。2021。“对赫赛汀的抵抗是成功治疗HER2阳性乳腺癌的重大挑战。在这里，我们表明，在赫斯汀敏感的细胞中，FOXO3A调节特定的miRNA以控制IGF2和IRS1表达，从而保留基本的IGF2/IGF2/IGF-1R/IRS1信号传导。基本活性维持PPP3CB（丝氨酸/苏氨酸 - 蛋白磷酸酶2b的亚基）的表达，以限制FOXO3A磷酸化（P-FoxO3A），诱导IGF2-和IRS1靶向miRNA。然而，在抗素耐药细胞中，由于PPP3CB的转录抑制，P-FoxO3A水平升高，破坏了FoxO3A和miRNA形成的负反馈抑制环，从而颠覆IGF2和IRS1。此外，我们在乳腺癌患者的血液和IRS1中检测到的IGF2显着增加，对含赫斯汀的治疗方案反应不佳。共同证明了IGF2/IGF-1R/IRS1信号通过破坏FOXO3A-MIRNA负反馈抑制而异常激活在赫赛尔抗素耐药的乳腺癌中。2020。背景：患有人表皮生长因子受体2（HER2）阳性转移性乳腺癌的患者在治疗多种HER2靶向药物后患有疾病进展的治疗方法有限。tucatinib是HER2酪氨酸激酶的研究，口服，高度选择性的抑制剂。这种见解提供了识别预测性生物标志物和有效策略克服赫斯汀抵抗力量的途径。” Murthy，R.K.，Loi，S.，Okines，A.，Paplomata，E.，Hamilton，E.，Hurvitz，S.A. Duhoux，F.P.，Greil，R.，Cameron，D.，Carey，L.A.，Curigliano，G.，Gelmon，K.，Hortobagyi，G.，Krop，I.，Loibl，I.方法：我们随机分配了HER2阳性转移性乳腺癌的患者，先前用曲妥珠单抗，pertuzumab和曲妥珠单抗Emtansine治疗，患有或没有脑转移的曲妥珠单抗Emtansine，可以与Tucatinib或安慰剂一起接受Tucatinib或安慰剂。主要终点是接受随机分组的前480名患者中无进展生存。次要终点，在总人群中评估（612名患者），包括总生存期，患有脑转移患者的无进展生存期，确认的客观反应率和安全性。结果：Tucatinib组合组的1年无进展生存率为33.1％，安慰剂组合组为12.3％（疾病进展或死亡的危害比率为0.54； 95％置信区间[CI]，0.42至0.42至0.71; p <0.001; P <0.001; P <0.001），以及中位数的前进持续时间为5个月7.8个月4.8个月。4.8个月4.8个月。4.8个月。4.8个月。4.8个月4.8个月1.8个月。2。1.8个月4.8个月1.8个月。tucatinib组的常见不良事件包括腹泻，掌plant骨 - 底型红细胞心理综合征，恶心，疲劳和呕吐。在Tucatinib-联合组中，2年的总生存率为44.9％，安慰剂组合组为26.6％（死亡的危险比为0.66; 95％CI，0.50至0.88; P = 0.005），中间的总生存率分别为21.9个月和17.4个月。在脑转移患者中，图卡替尼 - 组合组为1年的无进展生存率为24.9％，安慰剂组合组为0％（危险比率为0.48; 95％CI，0.34至0.69; p <0.001; p <0.001），中间的无进度生存期为7.6个月和5.4个月和5.4个月和5.4个月。腹泻和3级或更高级别的氨基转移酶水平升高在Tucatinib组合组中比安慰剂组合组更为常见。结论：在经过大量预处理的HER2阳性转移性乳腺癌的患者中，包括患有脑转移的患者，将tucatinib添加到曲妥珠单抗和卡皮替滨，可更好地
劳伦斯·伯克利国家实验室
缩写：％，百分比； 4E-BP1，真核翻译起始因子4E结合蛋白； Akt，蛋白激酶B； B-CHP，胶原蛋白杂交肽； CD31，分化簇31； CER，神经酰胺；蛤，哥伦布仪器综合实验室动物监测系统； CM，文化媒体； Col-IV，胶原蛋白IV； CSA，横截面区域； dag，二甘油二酸酯； DAPI，4'，6-Diamidino-2-苯基吲哚； ERK1/2，细胞外信号调节的激酶1/2; E-WAT，附子脂肪垫； FBXO32，F-box蛋白32; foxo3a，叉子盒O3; GTT，葡萄糖耐量测试； H，小时； H＆E，苏木精和曙红； HOMA-IR，胰岛素抵抗的稳态模型评估； HSL，激素敏感脂肪酶；如果，免疫荧光； IL-6，白介素6; i-wat，腹股沟脂肪垫；最小，分钟； MTOR，雷帕霉素的机械靶标； Musa1，F-box蛋白30; MyHC，肌球蛋白重链； NMR，核磁共振； OCT，最佳切割温度化合物； p/t，磷酸化； PAX7，配对盒蛋白PAX-7； PGC-1α，过氧化物酶体增殖物激活的受体 - 伽马共振剂1α; QPCR，实时聚合酶链反应； RER，呼吸道交换比； RNA，核糖酸； RPS6K，核糖体结合蛋白S6激酶B1;标签，甘油三酸酯； TRAF6，肿瘤坏死因子受体相关因子6； USP，美国药品； VCO 2，二氧化碳生产； VO 2，消耗氧。
通过蛋白质转运偶联靶向蛋白质重新定位
标题：通过蛋白质传输耦合作者靶向蛋白质迁移：Christine S. C. Ng，1 Aofei Liu，1 Bianxiao Cui，1 Steven M. Banik 1,2 * 1化学系，斯坦福大学，斯坦福大学，斯坦福大学，加利福尼亚州斯坦福大学，加利福尼亚州94305，美国。2 Sarafan Chem-H，斯坦福大学，加利福尼亚州斯坦福大学94305，美国。 *通讯作者。 电子邮件：sbanik@stanford.edu摘要亚细胞蛋白定位调节蛋白质功能，并且可以在癌症1和神经退行性疾病中损坏2-4。 已经注释了许多蛋白质的定位5-7，并且在药理学上相关的方法来精确重新定位以解决疾病驱动表型，这将是一种有吸引力的目标治疗方法。 分子利用班车蛋白的运输来控制靶蛋白的亚细胞定位，可以为靶向蛋白质重新定位提供相互作用的培养基疗法的途径。 为了实现这一概念，我们采用了一种定量方法来识别控制劫持蛋白质运输能力，开发梭子蛋白和配体的收集能力的特征，并证明了具有内源性定位信号的蛋白质的重新定位。 使用自定义成像分析管道，我们表明，可以通过将靶蛋白与含有足够强的本地本地定位序列的靶蛋白进行分子偶联来克服内源性定位信号。 小分子介导的FUS R495X从细胞质中固定在细胞核中，在细胞应激模型中减少了细胞应激颗粒的数量。 简介2 Sarafan Chem-H，斯坦福大学，加利福尼亚州斯坦福大学94305，美国。*通讯作者。电子邮件：sbanik@stanford.edu摘要亚细胞蛋白定位调节蛋白质功能，并且可以在癌症1和神经退行性疾病中损坏2-4。已经注释了许多蛋白质的定位5-7，并且在药理学上相关的方法来精确重新定位以解决疾病驱动表型，这将是一种有吸引力的目标治疗方法。分子利用班车蛋白的运输来控制靶蛋白的亚细胞定位，可以为靶向蛋白质重新定位提供相互作用的培养基疗法的途径。为了实现这一概念，我们采用了一种定量方法来识别控制劫持蛋白质运输能力，开发梭子蛋白和配体的收集能力的特征，并证明了具有内源性定位信号的蛋白质的重新定位。使用自定义成像分析管道，我们表明，可以通过将靶蛋白与含有足够强的本地本地定位序列的靶蛋白进行分子偶联来克服内源性定位信号。小分子介导的FUS R495X从细胞质中固定在细胞核中，在细胞应激模型中减少了细胞应激颗粒的数量。简介我们将核激素受体作为可行的班车发展，可以用靶向固定化激活分子（TRAM）来利用，以重新分布驱动疾病的突变蛋白，例如SMARCB1 Q318X，TDP43 D NLS和FUS R495X。使用CAS9介导的敲入标签，我们证明了低丰度（FOXO3A）和高丰度（FKBP12）内源性蛋白质的核富集通过分子偶联到核激素受体运输。最后，在原代神经元中，小分子介导的NMNAT1从核向轴突重新分布能够减慢轴突变性，并在药理学上模仿WLDS从小鼠到某些类型的NeuroDegeneration 8。因此，靶向蛋白质重新定位的概念可以通过相互作用重新布线来治疗疾病的方法。
XPO1 抑制调节 Wnt/β-catenin 信号通路以降低结直肠癌肿瘤发生
摘要 结直肠癌 (CRC) 是美国癌症相关死亡的第二大原因，高危人群根据其遗传背景患上 CRC 的可能性明显更高。因此，迫切需要创新的化学预防治疗，以尽量减少 CRC 肿瘤发生。 输出蛋白 1 (XPO1；也称为 CRM1) 在将蛋白质从细胞核运输到细胞质中起着关键作用。各种癌症都过度表达 XPO1，包括 CRC，而核输出选择性抑制剂 (SINE) 化合物，如 Eltanexor (KPT- 8602)，已被开发用于靶向 XPO1。Eltanexor 表现出的副作用比其前体少，目前正在进行 I/II 期临床试验评估。本研究评估了 Eltanexor 作为 CRC 化学预防剂的效果。我们的研究结果表明，Eltanexor 治疗可抑制 CRC 中常见的化学预防靶点环氧合酶-2 (COX-2) 的表达。这是通过 Eltanexor 依赖性 Wnt/β-catenin 信号传导减少实现的。此外，XPO1 抑制会导致叉头转录因子 O 亚家族成员 3a (FoxO3a) 核滞留，从而调节 β-catenin/TCF 转录活性。对 Apc min/+ 小鼠（家族性腺瘤息肉病的小鼠模型）进行体内口服 Eltanexor 治疗耐受性良好，可将肿瘤负担减少约 3 倍，同时减小肿瘤大小。使用来自 Apc min/+ 小鼠肿瘤的类器官进行的药物敏感性测定显示，与野生型类器官相比，对 Eltanexor 的敏感性增加。总之，这些发现突出了 XPO1 是 CRC 化学预防的有力靶点。意义 在本研究中，我们表明 XPO1 抑制剂 Eltanexor 通过调节 Wnt/β-catenin 信号通路降低 COX-2，并在家族性腺瘤性息肉 (FAP) 小鼠模型 Apc min/+ 小鼠中充当有效的化学预防剂。 引言 在美国，CRC 是美国第二大癌症死亡原因，影响男性和女性。美国癌症协会预测，2024 年将有 53,010 人死于 CRC [1]。这些统计数据凸显了对抗 CRC 的新治疗方法的明确需求。这种需求尤其由于 CRC 的患病率，预计年轻人中的患病率会上升。与 1950 年出生的人相比，1990 年出生的人患结肠癌的风险是 2 倍 [2]。年轻人除了一生中更容易患上 CRC 之外，他们也更有可能在早期患上 CRC。自 1994 年以来，由于多种风险因素，早发性 CRC（50 岁以下的个体）的发病率每年增加约 2% [3]。除了偶尔患上 CRC 外，患有家族性腺瘤性息肉病 (FAP) 等疾病的人由于遗传的种系突变而容易患上 CRC [4] 。对于被诊断患有 FAP 的个体，临床医生建议他们从 10-12 岁开始每年进行一次结肠镜检查。对于 FAP 患者来说，CRC 的风险是 100%，因此，迫使许多患者接受结肠切除术以预防 CRC [5] 。鉴于这些患者面临的 CRC 风险较高