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luveltamab tazevibulin（Stro-002），一种抗叶酸受体α抗体药物共轭，安全性和有效性，在FOLRαexpress
vall d'Hebron肿瘤学研究所（VHIO），西班牙巴塞罗那Vall D'Hebron大学医院；宾夕法尼亚州艾布拉姆森癌症中心宾夕法尼亚大学宾夕法尼亚大学；俄亥俄州立大学，韦克斯纳医学中心，俄亥俄州哥伦布；宾夕法尼亚州费城托马斯·杰斐逊大学的西德尼·金梅尔癌症中心；威斯康星州密尔沃基医学院，威斯康星州；芝加哥大学，伊利诺伊州芝加哥；迈阿密癌症研究所，佛罗里达州迈阿密浸信会健康；弗吉尼亚州费尔法克斯，弗吉尼亚癌症专家和美国肿瘤学研究；医院大学HM Sanchinarro - 西班牙马德里CIOCC；加利福尼亚州南旧金山的Sutro Biopharma，Inc。；北卡罗来纳州夏洛特市中庭健康研究所
MCT 首次披露
摘要 ◥ STRO-002 是一种新型的均质叶酸受体α（FolR a）靶向抗体-药物偶联物（ADC），目前正在临床上研究用于治疗卵巢癌和子宫内膜癌。本文，我们描述了 STRO-002 的发现、优化和抗肿瘤特性。 STRO-002 是通过使用 Sutro 的 XpressCF + 将新型可裂解 3-氨基苯基半甾体林连接弹头 (SC239) 与非天然氨基酸对叠氮甲基-L-苯丙氨酸结合而生成的，所述非天然氨基酸对叠氮甲基-L-苯丙氨酸被掺入高亲和力抗 FolR a 抗体的特定位置，从而产生药物-抗体比 (DAR) 为 4 的均质 ADC。STRO-002 以高亲和力与 FolR a 结合，迅速内化到靶阳性细胞中，并释放靶向微管蛋白的细胞毒素 3-氨基苯基半甾体林 (SC209)。与其他靶向微管蛋白的有效载荷相比，SC209 通过 P-糖蛋白 1 药物泵发挥药物效力的可能性降低。虽然 STRO-002 对 FolR a 阴性细胞系缺乏非特异性细胞毒性，但与靶阳性细胞共培养时观察到靶阴性细胞的旁观者杀伤。STRO-002 在循环中稳定，DAR 长达 21 天无变化，在小鼠中的半衰期为 6.4 天。单剂量 STRO-002 在 FolR a 表达异种移植模型和患者来源的异种移植模型中诱导了显著的肿瘤生长抑制。此外，与卡铂或 Avastin 联合治疗进一步提高了 STRO-002 在异种移植模型中的疗效。STRO-002 的强效和特异性临床前疗效支持 STRO-002 的临床开发，用于治疗 FolR a 表达癌症患者，包括卵巢癌、子宫内膜癌和非小细胞肺癌。 STRO-002 在卵巢癌和子宫内膜癌患者中的 I 期剂量递增正在进行中（NCT03748186 和 NCT05200364）。
下一代免疫刺激抗体-药物偶联物 (iADC) 结合直接肿瘤杀伤和先天免疫刺激，提供保护性抗
为了进一步开发组合概念，我们利用 Sutro 的突破性 XpressCF+® 无细胞技术，该技术利用精确的位点特异性结合来生成复杂分子，以设计免疫刺激性 ADC (iADC)，这是一种将肿瘤靶向细胞杀伤和免疫激活结合在单一模式中的下一代 ADC 分子。使用经过设计以表达人类 FolRa 的小鼠 MC38 肿瘤，我们证明，与单独使用任何一种方式相比，使用半胱氨酸/TLR 激动剂双结合抗 FolRα iADC 可产生更强大的抗肿瘤反应。这种改善的反应与先天免疫细胞激活和肿瘤中 CD8 + T 细胞浸润增加有关。此外，在使用抗 FolRα iADC 治疗后还观察到了更多完全反应，完全反应者形成了广泛而强大的免疫记忆，能够以 CD8 + T 细胞依赖的方式拒绝 MC38-hFolRα 再挑战和亲本 MC38 再挑战。因此，iADC 概念将两种互补的肿瘤控制机制结合在单个分子中，以获得更大的治疗效益。
M.技术 - 能源与环境工程
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