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用小分子抑制剂靶向Gli1和Gli2抑制GLI依赖性转录和肿瘤生长
癌症中刺猬（HH）信号传导的异常激活是上游途径成分（规范）或其他致癌机制（非范围）的遗传改变的结果，最终会同意激活锌指转录因子GLI1和GLI2。因此，抑制GLI活性是抑制HH途径的规范和非规范激活的良好治疗选择。但是，只有少数GLI抑制剂可用，并且由于代谢稳定性差和水溶性差和高疏水性，它们都没有临床发育所需的特征。通过虚拟筛选选择了两个有前途的喹啉抑制剂，并进行了命中率优化，从而导致鉴定4-甲氧基-8-羟基喹啉衍生物JC19。该分子在几种细胞模型中损害了GLI1和GLI2活性，干扰了GLI1和GLI2与DNA的结合。JC19通过增强凋亡抑制了癌细胞的增殖，在体外几种癌细胞系中诱导了强烈的抗肿瘤反应。对GLI1和GLI2的特异性通过JC19在GLI1或GLI2缺乏的癌细胞中的活性较低。JC19表现出极好的代谢稳定性和高的被动渗透性。值得注意的是，JC19在体内抑制了Gli1依赖性黑色素瘤生长，没有毒性作用在小鼠中。这些结果突出了JC19作为靶向GLI1和GLI2的新型抗癌剂的潜力。
因为产生它们的动机和增强性是完全一样的！全球经济竞争以及随之而来的实施
因为产生它们的动机和增强性是完全一样的！全球经济竞争以及巨型工业技术机器的陆地生态系统每个要素的价值正在推动人类见过的最具破坏性的战争。帝国主义正在使用越来越多样化的领域中最先进的技术，这些技术为SO称为所谓“混合战争”。每个新科学发现成为一种武器！新通用汽车（NBTS或TEA）植物品种的专利已经在市场上，并且已经由伟大的农业工业跨国公司购买，尽管事实上仍未批准各种负责的机构，并且通过越来越多的医生和科学家被定义为对人类的危险和环境的危险。这些是针对人类社区的不可估量的盗窃案，这些盗窃案通过使它们适合其生长环境而自然地选择了它们，从而丰富了当地一级的生物多样性。cristpr/cas9，也称为“分子剪刀”，是用于新转基因生物的遗传测序的技术。自2012年以来一直非常轻松地使用的方法（可以在互联网上轻松找到几百欧元的套件）。从那时起，这种基因组移植物的使用不仅在农业领域，而且在大多数生物科学领域都使用，对副作用的关注很少。<神圣的例子：WHO在GMO法规中使用大量的抗卵子19疫苗用户显然是在军事领域分泌的，但是现在众所周知，在过去的十年中，生物双重使用实验室（如武汉），那里的病毒（例如细菌武器和各自的解毒剂）通过民事法规进行了设计，在全球范围内呈指数增长。正在进行许多抗议活动，以开放第十三个生物实验室。也在佐治亚州，近年来发生了巨大的污染，损害了人类和动物，人口正在战争立足。在乌克兰发现了由16个美国实验室的工作人员进行的关于斯拉夫CEPPO人口的实验证词（尽管证据部分破坏了证据）。在意大利，意大利并没有好多了：根据PNRR的规定，至少应逐出一个地区，应该增强现有的规定（例如，Trieste将从第3级传递到安全的第4级）。不利的提取主义者将通过人口统计学的增加和所谓的资源来证明是有道理的，它正在推动少数跨国公司占有并通过专利的专利来占有：已确立的！所有这些都在全球承包商之间发生凶猛的对比的背景下，这只能导致最有利可图的事情：“战争”。
综述 Hedgehog 通路在胃肠道癌症化疗耐药中的作用
Hedgehog (HH) 通路在胚胎发育、组织稳态和致癌作用中起着至关重要的作用 [1,2]。HH 配体通过与受体 patched 1 同源物 (PTCH1) 结合来激活信号转导。在没有 HH 配体的情况下，PTCH1 会阻止 Smoothened (SMO) 将信号传递给下游胶质瘤相关致癌基因同源物 (GLI) 转录因子。HH 配体与 PTCH1 结合，解除 PTCH1 对 SMO 的抑制，使 SMO 向下游效应物 GLI 发出信号，GLI 通过特定的基因组 DNA 序列 (TGGGTGGTC) 激活靶基因 [3,4]。通过 HH–PTCH1–SMO 轴激活 GLI 蛋白被视为典型的 HH 信号通路。除经典途径外，一些分子可以绕过配体-受体信号轴来激活 GLI，这些类型的调节被视为非经典 HH 信号。非经典 HH 信号存在于恶性疾病中。据报道，KRAS 信号 [ 5 ， 6 ]、转化生长因子 β (TGF β ) [ 7 ]、AKT [ 8 ]、蛋白激酶 C (PKC) [ 9 ] 和 SOX2-溴结构域蛋白 4 (BRD4) [ 10 ] 通过非经典途径调节 HH 信号。化疗广泛应用于癌症治疗，并显著改善患者的预后。然而，并非所有患者都能从中受益。化疗耐药成为癌症治疗的一大障碍，因为内在耐药发生在治疗开始时甚至治疗之前，或在治疗初次起效后发生获得性耐药，导致复发[11，12]。铂类、5-氟尿嘧啶 (5-FU) 和吉西他滨是胃癌、结直肠癌和胰腺癌化疗中最常用的药物，其耐药机制已被研究。化疗耐药的机制包括癌症干细胞 (CSC)、肿瘤微环境和 ATP 结合盒 (ABC) 转运蛋白家族蛋白[13-15]。我们小组研究了胃肠道癌症的耐药性，发现 HH 通路是导致耐药性的原因之一。本综述重点介绍 HH 通路与胃肠道癌症耐药性之间关系的最新进展，并研究可能克服 HH 介导耐药性的新药物和策略。
国际计划亚太区域中心条款...
我们 2023 年至 2027 年的战略是努力实现并支持“所有女孩坚强地创造全球变革”。1 为实现这一目标，国际计划继续通过关注女孩权利、青年主导的工作和影响力来深化其工作。国际计划亚太地区 (APAC) 中心长期以来一直致力于发挥催化剂的作用，为该地区女孩的生活带来有影响力的变化。在我们的全球战略中，全球倡导战略 (GLAS) 2 还概述了一些将指导我们倡导举措的关键方法，反映了重大的背景变化——COVID-19 大流行、公民空间缩小、人道主义和气候危机升级。为了根据 APAC 的独特背景定制 GLAS 并扩大区域影响力，国际计划 APAC 将利用现有的影响优先事项和相关的区域证据。在此基础上，女孩领导力指数 (GLI) - 最初于 2019 年为亚洲开发，并于 2021 年扩展到太平洋地区 - 为倡导工作提供了有力的工具。 GLI 是国际计划亚洲女孩报告的一部分，该报告探讨了亚太地区女孩和年轻女性的状况，包括广泛讨论女孩从青春期到成年所经历的复杂而动态的转变。GLI 是一个开创性的工具，它量化了女孩在六个关键领域可获得的机会：教育、健康、经济赋权、保护、政治参与、法律框架，涵盖亚洲、东盟和南盟所有 19 个国家。除了六个领域外，2021 年，LGI 将气候作为太平洋国家的一个领域。GLI 不仅揭示了区域进展，还指出了差距和不平等仍然存在的领域。这种数据驱动的方法增强了宣传工作并推动了有针对性的干预措施，最终为亚太地区的女孩铺平了更光明的未来。
Hedgehog 抑制剂在治疗 SHH-髓母细胞瘤中的药物输送系统
髓母细胞瘤 (MB) 是一种高度侵袭性的儿童小脑肿瘤。在所有 MB 诊断中，约有 30% 的患者观察到 Hedgehog (HH) 通路过度活跃，因此，药物阻断是临床治疗这种恶性肿瘤的一种有前途的治疗策略。目前已开发出两类主要 HH 抑制剂：Smoothened (SMO) 受体上游拮抗剂和 GLI 转录因子下游抑制剂。不幸的是，这些分子中的许多药理学特性较差，限制了它们在 MB 临床试验中的研究。在这篇小型综述中，我们重点介绍了为 SMO 和 GLI 抑制剂设计的药物输送系统，这是一种提高其生物利用度和穿过血脑屏障 (BBB) 效率的有效方法，这是 MB 治疗的主要挑战之一。
富有进取心的实习机会
实习重点研究纯电动汽车风险分析的最新进展。可以查阅技术报告和科学文章，以确定关键方面并强调填补研究空白所需的想法，从而提高 BEV 领域的安全性，特别是考虑到密闭空间（公路隧道、地下停车场等）。
Ufficio Gestione Risorse Oggetto：Affidamento diretto a sensi dell'art。 50，逗号 1，lett。 b del D.lgs。名词36/2023，per l'acquisto di corsi di a
下级所有艺术。 14 dello stesso decreto, dispone che le stazioni appaltanti procedono, tra le altre, con le seguenti modalità: a) affidamento diretto per lavori di importo lowere a 150.000 Euro, anche senza Consultazione di più operarieconomici, assicurando che siano scelti soggetti in拥有文件记录在 elenchi 或 albi istituiti dalla stazione appaltante 中的所有预置合同和个人 tra gli iscritti； b) affidamento diretto dei servizi e forniture, ivi compresi i servizi di ingegneria e architettura e l'attività di progettazione, di importo lower a 140.000 Euro, anche senza Consultazione di più operarieconomici, assicurando che siano scelti soggetti in own documentate esperienze Pregresse idonee alla esecuzione delle prestazioni contratuali, anche individuati tra gli iscritti in elenchi or albi istituiti dalla stazione appaltante;
双学位（SE /Dival lacks>
练习/黄金的任务包括对官方课程进行补充教育活动，即对课程的其他活动和支持，以及对教师准备盈利考试的支持。练习/小时，借助分配者的资格，可以通过参加考试委员会来接收学生并为他们的学习评估做出贡献。该练习根据/个人负责官方课程的指令履行其职责。