GLI2

用小分子抑制剂靶向Gli1和Gli2抑制GLI依赖性转录和肿瘤生长

癌症中刺猬（HH）信号传导的异常激活是上游途径成分（规范）或其他致癌机制（非范围）的遗传改变的结果，最终会同意激活锌指转录因子GLI1和GLI2。因此，抑制GLI活性是抑制HH途径的规范和非规范激活的良好治疗选择。但是，只有少数GLI抑制剂可用，并且由于代谢稳定性差和水溶性差和高疏水性，它们都没有临床发育所需的特征。通过虚拟筛选选择了两个有前途的喹啉抑制剂，并进行了命中率优化，从而导致鉴定4-甲氧基-8-羟基喹啉衍生物JC19。该分子在几种细胞模型中损害了GLI1和GLI2活性，干扰了GLI1和GLI2与DNA的结合。JC19通过增强凋亡抑制了癌细胞的增殖，在体外几种癌细胞系中诱导了强烈的抗肿瘤反应。对GLI1和GLI2的特异性通过JC19在GLI1或GLI2缺乏的癌细胞中的活性较低。JC19表现出极好的代谢稳定性和高的被动渗透性。值得注意的是，JC19在体内抑制了Gli1依赖性黑色素瘤生长，没有毒性作用在小鼠中。这些结果突出了JC19作为靶向GLI1和GLI2的新型抗癌剂的潜力。