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GRK5变体rs10886471的关联与巴基斯坦吉拉白沙瓦2型糖尿病患者的雷甲替代
GRK5变体RS10886471的关联与Repaglinide对2型糖尿病的患者的治疗作用巴基斯坦白沙瓦的医科大学白沙瓦2，巴基斯坦白沙瓦大学的药学系3，巴基斯坦白沙瓦大学3，巴基斯坦阿卜杜勒·瓦利·汗大学生物技术系，巴基斯坦马尔登，摘要：2型糖尿病（T2DM）类型糖尿病（T2DM）是一种复杂的新陈代谢疾病，是一种复杂的代谢障碍。这项研究的主要目的是探索巴基斯坦白沙瓦T2DM患者的GRK5变体（RS1086471）与Repaglinide的治疗作用之间的关系。设计了一项准实验研究。研究组由2型糖尿病（T2DM）患者组成，这些患者基于对Repaglinide治疗的HBA1C水平降低，将其分类为反应者和非反应者。在伦理批准后，并从参与者获得了60名T2DM患者的社会人口统计学和临床数据。血样，然后用紫外线光谱进行DNA提取和定量。GRK5变体RS10886471的基因分型是使用基于PCR的方法进行的。在社会人口统计学因素中，家族史和BMI与对Repaglinide的治疗反应显着相关（P <0.05）。统计分析，包括GRK5变体RS10886471的卡方检验和逻辑回归，与治疗反应具有显着关联。变体等位基因与对Repaglinide的治疗反应表现出显着的关联（OR：1.2，p = 0.049）。这项研究表明，巴基斯坦白瓦尔T2DM患者的GRK5变体（RS1086471）与雷达维尔的治疗反应之间存在显着关系。关键词：2型糖尿病，GRK5变体，药物基因组学简介糖尿病是一种多样的，进行性的代谢性疾病，其特征是胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足。它源于遗传易感性和环境因素，尤其是久坐的生活方式和过度热量摄入的复杂相互作用（Rachdaoui，2023年）。在过去的几十年中，T2DM已成为全球健康问题，其发生在发达国家和发展中国家的发生迅速增加（Liu等，2022）。超过90％的糖尿病病例为T2DM。巴基斯坦作为一个发展中国家，正经历着T2DM的重大负担，其健康，社会和经济影响深远（Jan等人，2023年）。根据国际糖尿病联合会的最新数据，糖尿病已成为全球健康危机，影响了2021年20至79岁之间惊人的5.37亿成年人，全世界十分之一的人普遍存在（L'Heveder等人，2013年）。遗传因素和环境因素引起T2DM。在糖尿病管理背景下引起注意的一种遗传元素是G蛋白偶联受体激酶5（GRK5）基因（Lappano和Maggiolini，2011年）。GPCR是传输GRK5编码一种蛋白激酶，该蛋白激酶在调节G蛋白偶联受体（GPCR）信号通路中起作用。
gαs对于β-arrestin耦合是可拨的，但决定了GRK ...
β -arrestin在G蛋白 - 耦合受体（GPCR）内在化，传统和信号传导中起关键作用。β-抑制蛋白是否独立于G蛋白 - 介导的信号传导尚未完全阐明。使用基因组编辑的研究的研究表明，G蛋白对于通过GPCRS的促丝分裂原激活蛋白激酶激活至关重要，而β-抑制蛋白在信号分区 - 室化中起更为重要的作用。然而，在没有G蛋白的情况下，GPCR可能不会激活β -arrestin，从而限制了将G蛋白与β -arrestin介导的信号事件区分开的能力。我们使用β2-肾上腺素能受体（β2AR）及其在人类胚胎肾脏中表达的β2AR-C尾突变体293个细胞野生型或CRISPR - CAS9基因 - cas9基因编辑，编辑为GαS，β-arrestin1/2，或GPCR ki-Nases 2/3/5/6组合的群体结合量的cas9基因 - 控制基因表达中的暂停。我们发现，β2AR和β-甲素构象变化，β-甲素的募集和受体内在化不需要GαS，但是GαS决定了参与β-arrestin募集的GPCR激酶。通过RNA-Seq分析，我们发现蛋白激酶A和有丝分裂原活化的蛋白激酶基因信号通过刺激野生型和β2AR在野生型和β-arrestin1/2-kO细胞中激活，但在GαS-KO细胞中不存在。 这些结果通过在相应的KO细胞中表达gαs并在野生型细胞中沉降β-阻滞蛋白来验证。 这些发现扩展到表达内源性β2AR水平的细胞系统。通过RNA-Seq分析，我们发现蛋白激酶A和有丝分裂原活化的蛋白激酶基因信号通过刺激野生型和β2AR在野生型和β-arrestin1/2-kO细胞中激活，但在GαS-KO细胞中不存在。这些结果通过在相应的KO细胞中表达gαs并在野生型细胞中沉降β-阻滞蛋白来验证。这些发现扩展到表达内源性β2AR水平的细胞系统。总体而言，我们的结果支持GS对于β2AR促进的蛋白激酶A和有丝分裂原激活的蛋白激酶基因表达特征至关重要，而β-arrestins启动了调节GαSS驱动核转录活性的信号传导事件。
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1 剖析 GRK2 和 GRK3 在 µ-阿片类药物中的作用......
。CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可，根据 提供（未经同行评审认证）是作者/资助者，他已授予 bioRxiv 永久展示预印本的许可。它是此预印本的版权持有者，此版本于 2020 年 1 月 9 日发布。；https://doi.org/10.1101/2020.01.08.898338 doi：bioRxiv 预印本