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趋化因子样 MDL 蛋白调节植物开花时间和先天免疫
来自 1 亚琛工业大学，生物学研究所 I，植物分子细胞生物学部，德国亚琛；2 路德维希马克西米利安大学 (LMU)，LMU 大学医院，血管生物学主席，中风和痴呆症研究所 (ISD)，德国慕尼黑；3 慕尼黑亥姆霍兹中心，德国环境健康研究中心，网络生物学研究所 (INET)，德国慕尼黑诺伊尔贝格；4 慕尼黑亥姆霍兹中心，德国环境健康研究中心，糖尿病和肥胖研究所，单克隆抗体核心设施，德国慕尼黑诺伊尔贝格；5 索菲亚农业生物技术研究所，法国蔚蓝海岸大学，法国国家农业与环境科学研究院，法国索菲亚安提波利斯； 6 德国哥廷根大学、阿尔布雷希特·冯·哈勒研究所和哥廷根分子生物科学中心 (GZMB)、植物生物化学系；7 德国哥廷根大学、哥廷根分子生物科学中心 (GZMB)、代谢组学和脂质组学服务部；8 德国路德维希马克西米利安大学 (LMU)、生物学院、微生物-宿主相互作用系主任、普拉内格-马丁斯里德；9 德国慕尼黑系统神经病学集群 (SyNergy)
多路复用 CRISPR-Cas12a 基因编辑的健康供体来源的 NK 细胞疗法，增加颗粒酶 B 和脱颗粒，支持改进的连续杀伤
SK-OV-3 肿瘤细胞 +10 ng/mL TGF-β 随时间变化，E:T 比例为 5:1；100 小时后测量肿瘤细胞。代表来自 n=2 名捐赠者的 3 次独立实验。误差线为标准偏差。CISH，细胞因子诱导的含 SH2 蛋白；E:T，效应物：靶标；GzmB，颗粒酶 B；NK，自然杀伤细胞；TGFBR2，转化生长因子 β 受体 II。
IL-12工程技术的上级抗肿瘤活性（IOV- ... ） 基于T细胞的免疫疗法中的IOVANCE IP领导
方差分析，方差分析； Ctrl，控制； DP，药品； GSEA，基因集富集分析； GZMB，Granzyme B； EF-1α，伸长因子1α； HPAC，人类胰腺癌； ICO，可诱导的共刺激器； IFN-γ，干扰素伽玛； IL-2，白介素2; lag3，淋巴细胞活化基因3蛋白； MFI，平均荧光强度； NES，归一化富集评分； NFAT，活化T细胞的核因子； NS，不重要； PD-1，程序性细胞死亡蛋白1； REP，快速扩展方案； TCR，T细胞受体； TEIL-12，活化的T细胞 - 插鲁金12的膜束缚核因子； TIL，肿瘤浸润淋巴细胞； TIM3，T细胞免疫球蛋白结构域和粘蛋白结构域蛋白3； TME，肿瘤微环境； TNF-α，肿瘤坏死因子α。
时间分辨氧化信号跨藻类 - Embryophyte划分1 2 Tim P. Rieseberg 1， *，＃，Armin addras 1， *， *，Tatyana darienko 1，
Time-resolved oxidative signal convergence across the algae–embryophyte divide 1 2 Tim P. Rieseberg 1, * ,# ,Armin Dadras 1, * , Tatyana Darienko 1 , Sina Post 2 , Cornelia Herrfurth 2,3 , 3 Janine M. R. Fürst-Jansen 1 , Nils Hohnhorst 1 , Romy Petroll 4 , Stefan A. Rensing 5，Thomas 4Pröschold1,6，Sophie de Vries 1，Iker Irisarri 1,7,8，Ivo Feussner 2,3,9，Jan de Vries 1,2,7,10＃5 6 1 - Goettingen University of Applipip bioinformatics of Appliped Bioinformatics，Goldschmidtstr。1，37077 7德国Goettingen 8 2 - Goettingen大学，阿尔布雷希特·哈勒植物科学研究所，植物生物化学系，Justus-von-liebig-weg，37077 9 9 Goettingen 9 Goettingen，德国，10 3 - Goettingen，Goettingen for Metherborience and forebornial Inuccomerient ot for Metheriment goet grobbbboiment（Gobb）脂科学，Justus-von-liebig Weg 11，37077德国Goettingen，12 4 - 藻类发展与进化系，Max Planck生物学研究所Tübingen，德国Tübingen，德国，德国，13 5--弗里布尔格大学生物信号研究中心（Bioss），弗里布尔格，弗里布尔氏菌，弗里布尔氏弗里布尔，5-3--奥地利Mondsee 15 7 - GOLDSCHMIDTSTR的校园研究所数据科学（CIDAS）。 33土地上的压力在动力学方面是独特的，需要在光和温度上进行迅速而急剧的变化。 虽然我们34知道土地植物与他们最接近的链球菌藻类亲戚共享35个基因组成的主要组成部分，以进行动态压力反应，但他们的一致作用却几乎没有理解。 这些激酶轮毂已经有41种自来已经综合了多种环境投入。1，37077 7德国Goettingen 8 2 - Goettingen大学，阿尔布雷希特·哈勒植物科学研究所，植物生物化学系，Justus-von-liebig-weg，37077 9 9 Goettingen 9 Goettingen，德国，10 3 - Goettingen，Goettingen for Metherborience and forebornial Inuccomerient ot for Metheriment goet grobbbboiment（Gobb）脂科学，Justus-von-liebig Weg 11，37077德国Goettingen，12 4 - 藻类发展与进化系，Max Planck生物学研究所Tübingen，德国Tübingen，德国，德国，13 5--弗里布尔格大学生物信号研究中心（Bioss），弗里布尔格，弗里布尔氏菌，弗里布尔氏弗里布尔，5-3--奥地利Mondsee 15 7 - GOLDSCHMIDTSTR的校园研究所数据科学（CIDAS）。33土地上的压力在动力学方面是独特的，需要在光和温度上进行迅速而急剧的变化。虽然我们34知道土地植物与他们最接近的链球菌藻类亲戚共享35个基因组成的主要组成部分，以进行动态压力反应，但他们的一致作用却几乎没有理解。这些激酶轮毂已经有41种自来已经综合了多种环境投入。1，37077德国Goettingen 16 8 - 莱布尼兹生物多样性研究中心，莱布尼兹生物多样性变化分析研究所（LIB），汉堡17号博物馆，汉堡，马丁 - 莱瑟 - 莱瑟 - 王子帕特尔茨，20146年汉堡，摩尔群岛，Gogoettingen，Gogoetting， （GZMB），Justus- Von-Liebig植物生物化学系19 WEG 11，37077 Goettingen，德国20 10 10 - Goettingen大学，Goettingen分子生物科学中心（GZMB），应用生物信息学系，21 Goldschmidtstr。1，37077德国Goettingen 22 *同等贡献23 #authors for Noteence：timphilipp.rieseberg@uni-goettingen.de＆devries＆devries＆devries.jan@uni-goettingen.de 24 25 orcid：tim prieseberg：tim prieseberg 000000-0003-35548-848-848-848-848-8475，ARMIN DADRRAS 0000-0001-7649-2388，JanineMr.Fürst-Jansen 0000-0002-5269-8725，26 Tatyana darienko 0000-0002-1957-0076，Cornelia herrfurth：0000-0001-0001-8255-3255，IVOUSS：0000-0001-825-3255，IVOUSSNE： IKER IRISARRI 0000-27 0002-3628-1137，StefanA。 29 30 31摘要32最早的土地植物在适应环境压力方面面临着重大挑战。在这里，我们36种使用光生理学，2.7 TBP的转录组学以及对270多个不同样本的37个代谢物分析分析的时间疗法应力分析，以研究三种38 38 6亿年6亿年的链球菌的应力动力学。42 43引言44地球表面带有光合作用的生命。生物多样性的蓝细菌和藻类在岩石和树皮上形成绿色的45个生物膜，而地衣在最黯淡的山顶上壮成长。通过共表达分析和Granger Causal 39推断，我们预测了一个基因调节网络，该网络在40个乙烯信号成分，Osmosensor和主要激酶的链条上检索古代信号收敛的网络。所有这些都被全球征服土地的血统所吸引了46：土地植物（胚胎）1。与47种链植物藻类一起，土地植物属于链球菌2。系统基因组学分析表明，48个Zygnematophyceae是土地植物2-4的最接近的链球菌藻类亲戚，比较49基因组学已经取得了重大进展，在建立50种链球菌藻类和陆地植物之间的共享性状目录和陆地植物之间的共享目录中取得了重大进展。然而，我们才开始理解在征服土地11时如何使用这些基因51的功能优势。几种协同的52个特性已塑造了征服土地的植物12，包括多细胞发育13,14、53传播15，共生16,17和压力反应18。在后者的情况下，最早的土地植物必须克服多种压力源，现代地块植物通过调整55的生长和生理学19。与水相反，土地上非生物压力的标志之一是其56个动态性质：土地上的生命涉及温度，光或水的快速和急剧变化57可用性18。我们专注于两个陆地压力源 - 强烈波动的温度（冷和热量58应力）和光条件（高光应力和恢复）。类胡萝卜素在叶绿体的氧化应激缓解网络中是不可或缺的6259陆地应激源影响植物和藻类生理学，尤其是通过质体中的60种活性氧（ROS）产生的。质体是环境61挑战20-22的信号中心。
2025; 15（5）：1966-1986。 doi：10.7150/thno.103175研究论文TBX3塑造免疫抑制微环境并诱导免疫疗法抗性
背景：识别预测免疫疗法功效的生物标志物并发现联合疗法的新靶标是改善膀胱癌（BLCA）患者预后的关键要素。方法：首先，我们使用来自多个公共数据库的数据探索了正常和Pan-Cancer组织中TBX3的表达模式以及TBX3与免疫微环境之间的相关性。然后，我们组合了各种技术，包括大量RNA测序，单细胞RNA测序，高通量细胞因子阵列，功能实验，Procartaplex多重免疫测定和组织全景组织量化测定，以证明TBX3将Immunosupsporcement tamorsument（bla）塑造为bla s inrosement（bla）。结果：我们将TBX3确定为与BLCA中的免疫抑制微环境相关的关键因素。我们发现TBX3主要在恶性细胞中表达，其中TBX3高肿瘤细胞增加了TGFβ1的分泌，从而促进了与癌症相关的成纤维细胞（CAF）浸润，从而形成了一种免疫抗抑制性的微节流。我们进一步证明，TBX3通过与TGFβ1启动子结合来增强TGFβ1的表达，并阻止TGFβ1抵消TBX3的免疫抑制作用。此外，TBX3通过降低GZMB + CD8 + T细胞的比例来降低CD8 + T细胞的杀菌效率，并敲击TBX3与抗PD-1处理相结合的TBX3增加了CD8 + T细胞的浸润增加了VIVO中的CD8 + T细胞浸润和降低CAF。最后，我们发现TBX3预测了现实世界中免疫疗法队列和多个公共队列中的免疫疗法功效。我们还验证了TBX3 +恶性细胞与CD8 + T细胞之间的反比关系以及组织微阵列中与CAF的正相关关系。结论：总而言之，TBX3通过诱导免疫抑制微环境促进BLCA的进展和免疫疗法抗性，而靶向TBX3可以增强BLCA免疫疗法的功效。
MDM2 扩增或过表达的尿路上皮癌患者的致死临床结果以及化疗和免疫治疗耐药性
摘要 背景 E3 泛素连接酶鼠双微体 2 (MDM2) 结合 p53 转录激活结构域并作为 TP53 通路的强效抑制剂，TP53 通路是尿路上皮癌 (UC) 中三种最关键的致癌通路之一。然而，MDM2 扩增在 UC 中的临床意义及其对肿瘤免疫背景的影响仍不清楚。 方法 本研究分析了来自两个当地队列（ZSHS 队列和 FUSCC 队列）的 240 名具有匹配临床注释的 UC 患者。我们通过免疫组织化学分析和靶向测序评估了 MDM2 状态与临床结果、治疗效果和免疫学特征之间的相关性。此外，来自五个独立外部队列的 2264 个 UC 样本（包含基因组、转录组和临床数据）用于验证。结果 MDM2 扩增 (MDM2 Amp) 或蛋白质过表达 (MDM2 OE) 与 UC 患者总体生存率较低 (ZSHS 队列，Log-rank p<0.001；FUSCC 队列，Log-rank p=0.030) 和对铂类化疗 (ZSHS 队列，Log-rank p<0.001) 以及抗 PD-1/PD-L1 免疫疗法 (FUSCC 队列，Log-rank p=0.016) 的反应降低有关，无论 TP53/p53 状态如何。MDM2 扩增或过表达进一步与具有去分化形态的高级别 UC 肿瘤相关。此外，MDM2 扩增或过表达的 UC 与免疫逃避结构相关，其特征是三级淋巴结构浸润比例较低、CD8 + T 细胞、IFN-γ + 细胞、GZMB + 细胞丰度较低，以及免疫检查点分子表达降低，包括程序性死亡配体 1 (PD-L1)、程序性死亡-1 (PD-1) 和细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 (CTLA-4)。结论 MDM2 扩增或过表达定义了一组致命的 UC 患者，无论 TP53 /p53 状态如何，其预后较差，并且对铂类化疗和免疫疗法均有耐药性。这些肿瘤的特点是去分化形态和免疫抑制微环境。准确
STAT1-GSDME 焦亡回路的药理激活增强了肝细胞癌的表观遗传免疫治疗
摘要 背景 基因组筛查发现，在对免疫检查点阻断 (ICB) 有耐药性的肿瘤中存在干扰素-γ (IFN γ) 通路缺陷。然而，其非突变调控和治疗发展的可逆性仍不太清楚。 目的 我们旨在鉴定与 ICB 耐药性相关的可用药组蛋白去乙酰化酶 (HDAC)，并开发一种针对肝细胞癌 (HCC) 患者的易于转化的联合治疗方法。 设计 我们通过单细胞 RNA 测序将来自 pembrolizumab 试验 (NCT03419481) 的 HCC 患者的预后结果与所有 HDAC 亚型的肿瘤细胞表达相关联。我们使用免疫分析、单细胞多组学和染色质免疫沉淀测序研究了选择性 HDAC 抑制在 4 种 ICB 耐药原位和自发模型中的治疗效果和作用机制，并通过基因调控和共培养系统进行验证。结果 HDAC1 / 2 / 3 表达较高的 HCC 患者表现出 IFN γ 信号传导缺陷，并且在 ICB 治疗中生存率较差。选择性 I 类 HDAC 抑制剂 CXD101 的短暂治疗使 HDAC1/2/3 高肿瘤对 ICB 疗法重新敏感，导致 CD8 + T 细胞依赖性抗肿瘤和记忆 T 细胞反应。从机制上讲，CXD101 与 ICB 协同作用，通过增强染色质可及性和 IFN γ 反应基因的 H3K27 过度乙酰化来刺激 STAT1 驱动的抗肿瘤免疫。肿瘤内募集 IFN γ + GZMB + 细胞毒性淋巴细胞进一步促进 CXD101 诱导的 Gasdermin E (GSDME) 的裂解，从而以 STAT1 依赖的方式触发细胞焦亡。值得注意的是，GSDME 的缺失模仿了 STAT1 敲除，通过阻止细胞焦亡和 IFN γ 反应消除了 CXD101-ICB 联合疗法的抗肿瘤功效和生存益处。结论我们的免疫表观遗传策略利用 IFN γ 介导的网络来增强癌症免疫循环，揭示了自我强化的 STAT1-GSDME 细胞焦亡回路作为正在进行的 II 期试验的机制基础，以应对 ICB 耐药性（NCT05873244）。
141个基于PBMC的癌症疫苗，由...
抽象背景缺乏肿瘤浸润的T淋巴细胞和并发的T细胞功能障碍已被确定为胶质母细胞瘤（GBM）免疫疗法耐药性的主要因素。在肿瘤微环境（TME）中上调CXCL10是一种有希望的免疫治疗方法，它可能会增加肿瘤浸润的T细胞并增强T细胞活性，但缺乏有效的递送方法。方法中，用编码CXCL10，NRF2（抗凋亡基因）和铁蛋白重链（FTH）报告基因的重组遗类病毒（MSC）转导间充质干细胞（MSC），以提高其CXCL10分泌，TME的存活率和MRI的可及性。使用FTH-MRI引导，将这些细胞注入小鼠的原位GL261和CT2A GBM的肿瘤周围。组合疗法还针对CT2A GBMS进行了由CXCL10-NRF2-FTH-MSC移植以及免疫检查点阻滞（ICB）的组合。此后，进行了体内和序列MRI，生存分析和组织学检查以评估治疗方法的功效和机制。结果CXCL10-NRF2-FTH-MSC表现出增强的T淋巴细胞募集，氧化应激耐受性和铁的积累。在体内FTH-MRI指导和监测下，CXCL10-NRF2- FTH-MSC的周围移植明显抑制了C57BL6小鼠中的原位原位GL261和CT2A肿瘤的生长，并延长了动物存活。仅凭ICB没有任何治疗影响，但与单独移植相比，CXCL10-NRF2-FTH-MSC移植与ICB结合了CT2A GBM的抗癌作用增强。组织学表明，周围注射的CXCL10-NRF2-FTH-MSC在TME中存活更长，增加了CXCL10的产生，并最终通过增加CD8 + T细胞，Interferon-γ +细胞毒性毒性细胞（CTLS）（CTLS），GZMB + CTLS和cTLS redc and redc and redc and redc and thec and the cd8 + tme重塑了TME。 （Tregs），耗尽的CD8 +和耗尽的CD4 + T细胞。结论MRI引导的CXCL10和NRF2过表达的MSC可以通过振兴TME内的T淋巴细胞来显着限制GBM的生长。CXCL10-NRF2-FTH-MSC移植和ICB治疗的结合应用提供了一种潜在的有效治疗GBM方法。
靶向 CD96 可通过增强宫颈癌中的 CD8+ TIL 功能来克服 PD-1 阻断耐药性
摘要 背景 复发性和晚期宫颈癌 (CC) 的预后仍然很差，因此需要新型疗法来治疗。尽管针对程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 通路的疗法已被批准用于治疗 CC，但很大一部分患者表现出先天性耐药性。联合使用检查点抑制剂可以增强其疗效。方法 从 CC 患者获取血液样本、肿瘤标本和瘤周 (PT) 组织。通过流式细胞术分析 CC 标本中 CD8+ T 细胞的抑制性受体表达和表型分析。通过免疫组织化学和免疫荧光测量肿瘤细胞表达的 CD96 配体。通过基于 CC 标本单细胞培养的离体治疗试验评估对派姆单抗的敏感性。使用离体治疗试验和人乳头瘤病毒阳性 TC-1 异种移植小鼠模型在体内探索 PD-1 和/或 CD96 阻断的疗效。结果我们发现对 PD-1 阻断不敏感的 CC 患者的 CD8+ 肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 上 CD96 表达升高。这些表达 CD96 的 CD8+ TIL 通常共表达 PD-1。来自 scRNA-seq 数据的 CD96+CD8+/CD96−CD8+ T 细胞基因特征的比例与宫颈鳞状细胞癌和宫颈腺癌患者的不良生存率显着相关。与血液和 PT 组织相比，与 CD96 竞争的共刺激受体 CD226 在肿瘤中下调。CD96 和具有 Ig 和 ITIM 结构域的 T 细胞免疫受体 (TIGIT) 在肿瘤内 CD8+ T 细胞上上调。CD226/CD96/TIGIT 信号配体在 CC 肿瘤组织中广泛表达。表型分析显示，PD-1+CD96+CD8+ TIL 表现出终末衰竭效应表型，T 细胞免疫球蛋白黏蛋白受体 3 (TIM-3) 和颗粒酶 B (GZMB) 水平高，促炎细胞因子和细胞毒性分子水平极低。PD-1+CD96 细胞表现出前体衰竭表型，TCF-1 阳性。PD-1 阻断后，CD8+ TIL 进一步上调 CD96。CD96 阻断治疗显著增强了 PD-1 阻断，从而抑制肿瘤生长，并改善小鼠和 CC 标本模型中 CD8+ TIL 的功能。