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降低的ER-线粒体连接促进神经母细胞瘤多药抗性
Gyorgy Hajnoczky 2，Michael D. Hogarty 4,8＃隶属关系与地址：1癌症生物学计划，宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州佩雷尔曼医学院。2 Mitocare Center，病理学系，解剖与细胞生物学系，托马斯·杰斐逊大学，美国宾夕法尼亚州费城。 3捷克共和国马萨里克大学科学学院实验生物学系。 4肿瘤学和儿童癌症研究中心，美国宾夕法尼亚州费城儿童医院。 5宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州佩雷尔曼医学院的辐射肿瘤学系。 6医学系，宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州佩雷曼医学院。 7线粒体医学边界计划，人类遗传学部，美国宾夕法尼亚州费城儿童医院，美国宾夕法尼亚州。 8美国宾夕法尼亚州宾夕法尼亚大学宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院儿科。 9宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州佩雷曼医学院生物统计学系。 10，美国佐治亚州亚特兰大埃默里大学医学院儿科学系。 11 TTUHSC癌症中心，德克萨斯理工大学健康科学中心，美国德克萨斯州拉伯克。 当前的隶属关系： ^辐射肿瘤学和分子辐射科学系，约翰·霍普金斯大学医学院，巴尔的摩，美国马里兰州。 ＆霍华德大学医学院，华盛顿特区，美国。 @美国马萨诸塞州波士顿的杨百翰和妇女医院儿科和医学部门。2 Mitocare Center，病理学系，解剖与细胞生物学系，托马斯·杰斐逊大学，美国宾夕法尼亚州费城。3捷克共和国马萨里克大学科学学院实验生物学系。4肿瘤学和儿童癌症研究中心，美国宾夕法尼亚州费城儿童医院。 5宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州佩雷尔曼医学院的辐射肿瘤学系。 6医学系，宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州佩雷曼医学院。 7线粒体医学边界计划，人类遗传学部，美国宾夕法尼亚州费城儿童医院，美国宾夕法尼亚州。 8美国宾夕法尼亚州宾夕法尼亚大学宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院儿科。 9宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州佩雷曼医学院生物统计学系。 10，美国佐治亚州亚特兰大埃默里大学医学院儿科学系。 11 TTUHSC癌症中心，德克萨斯理工大学健康科学中心，美国德克萨斯州拉伯克。 当前的隶属关系： ^辐射肿瘤学和分子辐射科学系，约翰·霍普金斯大学医学院，巴尔的摩，美国马里兰州。 ＆霍华德大学医学院，华盛顿特区，美国。 @美国马萨诸塞州波士顿的杨百翰和妇女医院儿科和医学部门。4肿瘤学和儿童癌症研究中心，美国宾夕法尼亚州费城儿童医院。5宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州佩雷尔曼医学院的辐射肿瘤学系。6医学系，宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州佩雷曼医学院。 7线粒体医学边界计划，人类遗传学部，美国宾夕法尼亚州费城儿童医院，美国宾夕法尼亚州。 8美国宾夕法尼亚州宾夕法尼亚大学宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院儿科。 9宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州佩雷曼医学院生物统计学系。 10，美国佐治亚州亚特兰大埃默里大学医学院儿科学系。 11 TTUHSC癌症中心，德克萨斯理工大学健康科学中心，美国德克萨斯州拉伯克。 当前的隶属关系： ^辐射肿瘤学和分子辐射科学系，约翰·霍普金斯大学医学院，巴尔的摩，美国马里兰州。 ＆霍华德大学医学院，华盛顿特区，美国。 @美国马萨诸塞州波士顿的杨百翰和妇女医院儿科和医学部门。6医学系，宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州佩雷曼医学院。7线粒体医学边界计划，人类遗传学部，美国宾夕法尼亚州费城儿童医院，美国宾夕法尼亚州。8美国宾夕法尼亚州宾夕法尼亚大学宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院儿科。 9宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州佩雷曼医学院生物统计学系。 10，美国佐治亚州亚特兰大埃默里大学医学院儿科学系。 11 TTUHSC癌症中心，德克萨斯理工大学健康科学中心，美国德克萨斯州拉伯克。 当前的隶属关系： ^辐射肿瘤学和分子辐射科学系，约翰·霍普金斯大学医学院，巴尔的摩，美国马里兰州。 ＆霍华德大学医学院，华盛顿特区，美国。 @美国马萨诸塞州波士顿的杨百翰和妇女医院儿科和医学部门。8美国宾夕法尼亚州宾夕法尼亚大学宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院儿科。9宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州佩雷曼医学院生物统计学系。10，美国佐治亚州亚特兰大埃默里大学医学院儿科学系。 11 TTUHSC癌症中心，德克萨斯理工大学健康科学中心，美国德克萨斯州拉伯克。 当前的隶属关系： ^辐射肿瘤学和分子辐射科学系，约翰·霍普金斯大学医学院，巴尔的摩，美国马里兰州。 ＆霍华德大学医学院，华盛顿特区，美国。 @美国马萨诸塞州波士顿的杨百翰和妇女医院儿科和医学部门。10，美国佐治亚州亚特兰大埃默里大学医学院儿科学系。11 TTUHSC癌症中心，德克萨斯理工大学健康科学中心，美国德克萨斯州拉伯克。 当前的隶属关系： ^辐射肿瘤学和分子辐射科学系，约翰·霍普金斯大学医学院，巴尔的摩，美国马里兰州。 ＆霍华德大学医学院，华盛顿特区，美国。 @美国马萨诸塞州波士顿的杨百翰和妇女医院儿科和医学部门。11 TTUHSC癌症中心，德克萨斯理工大学健康科学中心，美国德克萨斯州拉伯克。当前的隶属关系： ^辐射肿瘤学和分子辐射科学系，约翰·霍普金斯大学医学院，巴尔的摩，美国马里兰州。＆霍华德大学医学院，华盛顿特区，美国。@美国马萨诸塞州波士顿的杨百翰和妇女医院儿科和医学部门。*美国马萨诸塞州马萨诸塞州马萨诸塞州综合医院再生医学中心。运行标题：ER-线粒体介导的癌症治疗抗性关键词：轨道间触点；耐药性；线粒体相关的膜；钙信号； neuroblastoma # Corresponding Author: Michael D. Hogarty Division of Oncology, The Children's Hospital of Philadelphia CTRB, Room 3020 3501 Civic Center Boulevard Philadelphia, PA 19104-4318, USA Phone: 215-590-3931 FAX: 215-590-3770 Email: hogartym@chop.edu The authors declare no conflicts of interest存在。数字：6表：2个支持。数字：6 supp。表：1 Ref：67
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新生儿AAV基因疗法在SYNE4耳聋
对于各种类型的听力损失，但当前的治疗方案仍主要限于声音放大和人工耳蜗（Muller＆Barr-Gillespie，2015； Schilder等，2018）。SYNE4中的变体（含有核包膜家族成员4）的变体会导致以色列，英国和土耳其个人的常染色体隐性进行性，高调听力损失（Panelapp。; Horn等人，2013年； Masterson等人，2018年）。syne4代码为蛋白质Nesprin-4编码，核骨骼和细胞骨架（LINC）复合物的接头成员（Roux等，2009）。Nesprins位于外部核膜上，它们与内部核膜太阳蛋白相互作用，并与细胞质细胞骨架元素（如肌动蛋白和中间丝）以及运动蛋白以及诸如驱动蛋白（Cartwright＆KarakakeSogoglou，2014年）等运动蛋白。缺乏SYNE4或SUN1的小鼠表现出渐进的听力损失，让人联想到DFNB76；在SYNE4基因敲除小鼠（SYNE4 /）中，毛细胞正常发展，但外毛细胞（OHC）核逐渐失去其基础位置，导致随后的OHC变性（Horn等，2013）。在动物模型中的初步结果确定腺相关病毒（AAV）是聋哑基因治疗的有前途的候选者（Landegger等，2017; Akil等，2019; Isgrig et al，2019; Isgrig et al，2019; Nist-Lund等，2019）。AAV似乎很少引起免疫反应，重组AAVs以非常低的速率整合到宿主中，从而降低了遗传毒性的风险（Nakai等，2001）。天然AAV血清型的初始特征表明内耳细胞类型的转移率相对较低，尤其是OHC（Kilpatrick等，2011）。然而，最近开发的合成AAV Capsids似乎已经克服了这一障碍。已显示AAV9-PHP.B在小鼠和非人类灵长类动物中以高速率转导内毛细胞和外毛细胞（Gyorgy等，2019; Ivanchenko等，2020; Lee等，2020）。在这项研究中，我们将SYNE4 /小鼠用作DFNB76隐性耳聋的模型，以开发基于AAV9-PHP.B的这种形式的人类耳聋的基因治疗作为向量。为转导OHC的形态恢复加上形态恢复，我们观察到了增强的OHC存活，改善了听觉的脑干反应（ABR）以及恢复的失真产物耳声发射（DPOAE）。此外，我们证明了内耳的功能恢复足以驱动