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肿瘤细胞中 MARCHF3 降解 PARP1 引发树突状细胞中 cCAS-STING 激活，从而调节肝细胞癌中的抗肿瘤免疫
摘要 背景 对免疫检查点抑制剂 (ICI) 的耐药性显著限制了肝细胞癌 (HCC) 患者免疫治疗的疗效。然而，免疫治疗耐药性的机制仍然不太清楚。我们的目的是在抗程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 治疗框架内阐明膜相关环 CH 型指 3 (MARCHF3) 在 HCC 中的作用。 方法 在对 ICI 表现出不同反应的 HCC 肿瘤的转录组谱中鉴定出 MARCHF3。在人类中，通过多重免疫组织化学评估 MARCHF3 表达与肿瘤微环境 (TME) 之间的相关性。此外，通过流式细胞术评估了肿瘤细胞中的 MARCHF3 表达和免疫细胞浸润。 结果 在对 ICI 有反应的患者的肿瘤中，MARCHF3 显著上调。HCC 细胞中 MARCHF3 表达的增加促进了树突状细胞 (DC) 成熟并刺激 CD8 + T 细胞活化，从而增强了肿瘤控制。从机制上看，我们确定 MARCHF3 是 DNA 损伤反应的关键调节因子。它通过 K48 连接的泛素化直接与聚（ADP-核糖）聚合酶 1 (PARP1) 相互作用，导致 PARP1 降解。该过程促进双链 DNA 的释放并激活 DC 中的 cCAS-STING，从而启动 DC 介导的抗原交叉呈递和 CD8 + T 细胞活化。此外，ATF4 转录调控 MARCHF3 表达。值得注意的是，PARP1 抑制剂奥拉帕尼增强了抗 PD-1 免疫疗法在皮下和原位 HCC 小鼠模型中的疗效。结论 MARCHF3 已成为 HCC TME 中免疫景观的关键调节因子，并且是 HCC 的有力预测生物标志物。将针对 DNA 损伤反应的干预措施与 ICI 相结合是一种有前途的 HCC 治疗策略。
社区第一服务和支持（CFSS）
Date: February 19, 2024 RE: Support for HF3483/SF3438 – Jean's Law Addressing Guardian Immunity To: House Judiciary Finance and Civil Law Committee and Rep. Sandra Feist Senate Judiciary and Public Safety Committee and Sen. Scott Dibble Dear Judiciary Committee Members: Elder Voice Advocates strongly supports HF3483/SF3438, which aims to limit blanket immunity对于明尼苏达州的监护人。作为一个致力于保护权利脆弱成年人并改善护理的非营利组织，我们知道对不当行为负责是多么重要。明尼苏达州被认为是其最近的监护人免疫解释中的一个异常值，即监护人在执行核心职能时对自己的疏忽行为不承担任何责任。该法案旨在通过恢复受监护人的个人的基本权利来纠正这个问题。现有的授予监护人完全免疫核心职责的立场是不合逻辑的。长老和弱势成年人依靠我们来保护他们免受伤害，但是当前的系统对他们的福祉构成了威胁。即使在对应保护的人造成的忽视或直接伤害的情况下，监护人免于任何后果。受监护权的人不应比其他人更少地追求疏忽索赔的权利。如果监护人造成伤害，受影响的人应有权在不遇到免疫障碍的情况下寻求追索权。立法机关不打算授予监护人的豁免权。允许监护人完全的免疫力使那些人受到伤害的风险。其他专业人员不享受如此广泛的免疫力，因此没有理由监督我们最脆弱的公民的监护人应免除。鉴于重要的动力监护人对脆弱的人挥舞着，至关重要的是要实施额外的保障措施以防止虐待。在明尼苏达州有大约35,000人受到监护的人，赌注很高。这些人依靠立法机关来维护其利益，而毯子的免疫力无法提供适当的保护。必须支持HF3483/SF3438并及时解决此问题。
HygroFlex HF3 变送器用户指南 - 使用说明书
HF3 变送器可测量温度、相对湿度和露点或霜点。HF3 系列设计用于成本敏感型 HVAC 应用中的固定安装，其中条件在 0 至 100 %RH 和 -40 至 60 ° C (-40 至 140 ° F) 范围内，带显示屏的装置为：-10 至 60 ° C (14 至 140 ° F)。HF3 具有久经考验的传感器和坚固的外壳。数字信号处理可确保一致的产品性能，并且还通过无电位计数字校准等功能简化了现场维护任务。基于 ROTRONIC AirChip 3000 数字技术，HF3 系列提供以下用户功能：• 用户可配置设置• 计算露点或霜点• 湿度温度校准和调整• 模拟器模式• 自动湿度传感器测试和漂移补偿• 传感器故障模式• 数据记录用户可以轻松更新 AirChip 3000 固件，这意味着 HF3 系列仪器可以随时了解未来功能改进。HF3 变送器：提供两种类型的电子电路：HF32：2 线，环路供电（4…20 mA 电流信号）和 HF33：3 线（电压或电流信号）。两种电路类型均提供线性模拟输出信号，可通过一段电缆传输到远程显示器、记录器、控制器或数据处理单元。HF3 变送器可用于仅测量湿度、仅测量温度或同时测量两种参数。