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lncrna Hotair调节Atorvastatin HEPG2处理的细胞中HMGCR基因的功能= DIV>
简介：他汀类药物是诊所中使用的批准药物之一，该药物是为了减少患者血液中胆固醇量的规定。然而，该药物在减少脂肪量和副作用的发生中的影响在患者中并不相同。由于LNCRNA在调节基因表达中的关键作用，Hotair LncRNA和Atorvastatin处理在调节HMGCR基因表达作为胆固醇合成中的主要调节剂中的可能作用。方法：通过文献综述，确定了几种在细胞维持和稳态中发挥作用的LNCRNA。生物信息学分析用于在HMGCR基因和候选LNCRNA之间找到常见的调节因素。MTT分析用于确定HEPG2细胞系中阿托伐他汀治疗的最佳剂量。RNA提取，cDNA合成和基因表达的定量分析通过qPCR进行。最后，通过蛋白质印迹技术评估了HMGCR蛋白表达。结果：生物信息学分析表明，HMGCR表达与某些LNCRNA之间存在关系（Hotair，Tug1，Malat1，Gas5，JPX，DLX6AS）。在细胞培养物中，阿托伐他汀治疗增加了HMGCR在mRNA和HEPG2细胞系中蛋白水平的表达。在候选LNCRNA中，在Atorvastatin治疗下，Hotair LncRNA表达降低了80％。下调热水基因导致在RNA和蛋白质水平下的HMGCR表达增加。关键字：胆固醇，阿托伐他汀，HMGCR，lncrna Hotair，基因表达结论：这项研究的结果表明，除了阻止HMGCR酶结合位点外，Atorvastatin还可以通过更改HOTAIR表达来调节HMGCR mRNA和蛋白质的表达。
脂质降低药物与covid的关联
背景：脂质代谢在病毒感染中起重要作用。我们旨在通过使用两样本的Mendelian Ranagian（MR）研究来评估降脂药物（HMGCR抑制剂，PCSK9抑制剂和NPC1L1抑制剂）对COVID-19结果的因果作用。方法：我们使用两种遗传仪器来代表降低脂质药物的暴露，包括药物靶基因的表达定量性状基因座，以及与低密度脂蛋白相关的药物靶基因内或附近药物靶基因（来自基因组广泛关联研究的LDL胆固醇）的遗传变异。基于DATA的MR（SMR）和反相位加权MR（IVW-MR）用于计算效应估计值。结果：SMR分析发现，较高的HMGCR表达与COVID-19的住院治疗风险更高（优势比[OR] = 1.38，95％置信区间[CI] = 1.06–1.81）。类似地，IVW-MR分析观察到HMGCR介导的LDL胆固醇与Covid-19 Hospicyation（OR = 1.32，95％CI = 1.00-1.74）之间存在正相关。没有发现其他关联的两种分析的一致证据。结论：这项两样本的MR研究表明，HMGCR抑制与降低Covid-19的住院风险之间存在潜在的因果关系。资金：福建医科大学高级才能的初创基金。
他汀类药物与其他药物联合治疗卵巢癌的进展
新型抗癌药物不断被研发出来，特别是靶向药物，虽然这些药物取得了显著的临床疗效，但在卵巢癌中并不能发挥显著的作用，而且这类药物的研究周期和费用往往巨大，传统药物的重新定位逐渐成为关注点。他汀类药物作为传统的降脂药物，主要通过抑制HMGCR发挥作用，近年来流行病学研究和体外实验证实了其抗癌作用，特别是抗卵巢癌的作用。卵巢癌中TP53的突变率高达95%，而HMGCR往往在TP53突变的肿瘤中高表达，但前瞻性临床试验的效果并不理想。这个结果似乎可以理解，因为降脂药物完全抑制肿瘤生长似乎不太现实，因此他汀类药物在卵巢癌的治疗中起着更多的协同作用。由于卵巢癌是一种高度异质性的肿瘤，深入了解他汀类药物在卵巢癌治疗中的作用机制，并将其与其他药物联合实现精准治疗可能是一个不错的选择。
通过药物靶点孟德尔随机化表征脂质调节疗法的代谢组学特征
大规模分子分析和基因分型为系统比较治疗靶点对人类代谢组的遗传预测影响提供了独特的机会。我们首先为 8 个药物靶点构建了遗传风险评分，因为它们主要改变低密度脂蛋白 (LDL) 胆固醇 (HMGCR、PCKS9 和 NPC1L1)、高密度脂蛋白 (HDL) 胆固醇 (CETP) 或甘油三酯 (APOC3、ANGPTL3、ANGPTL4 和 LPL)。进行孟德尔随机化 (MR) 提供了强有力的证据，证明基于药物的遗传评分对冠状动脉疾病 (CAD) 风险的影响，ANGPTL3 除外。然后，我们系统地估计了每个评分对 249 种代谢特征的影响，这些特征来自前所未有的多达 115,082 名英国生物银行参与者的样本量。在旨在修改相同脂蛋白脂质性状的药物靶点之间，基因预测的效果通常是一致的。例如，对于基因预测的抑制 LDL 胆固醇降低靶点 HMGCR 和 PCSK9，所有 249 种代谢性状的 MR 估计值的线性拟合为 r 2 = 0.91。相比之下，旨在修改离散脂蛋白性状的药物类别之间的比较通常对代谢特征具有非常不同的影响（例如，HMGCR 与 4 个甘油三酯靶点中的每一个均具有 r 2 < 0.02）。此外，我们强调了特定代谢性状的这种差异，例如，发现降低 LDL 胆固醇的疗法通常对炎症标志物糖蛋白乙酰基具有较弱的影响，而评估的甘油三酯修改疗法提供了对降低这种炎症生物标志物水平有强烈影响的证据。我们的研究结果表明，尽管对 CAD 风险的影响大致一致，但从基因角度预测这些药物靶点对血液代谢组的扰动可能会有很大差异，这对临床开发中的生物标志物和测量治疗反应具有潜在影响。
评论 降低 LDL 胆固醇的创新药物
ACL：三磷酸腺苷柠檬酸裂解酶； ANGPTL3：血管生成素样蛋白 3； Apo：载脂蛋白； CETP：胆固醇酯转运蛋白； CoA：辅酶 A； HDL：高密度脂蛋白； HMGCR：羟甲基戊二酰辅酶 A 还原酶； IDL：中密度脂蛋白； LDL：低密度脂蛋白； LPL：脂蛋白脂肪酶； mRNA：信使RNA； MTP：微粒体甘油三酯转运蛋白； PCSK9：前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9 型； R：受体； VLDL：极低密度脂蛋白。
用创新的他汀类药物来制作癌症治疗的未来
在各种癌症治疗中，与其他癌症相比，化学疗法的侵入性明显更低。利用在纳米形成中产生高效率的药物，可以是癌症治疗的理想方法。在药物输送，现代疫苗，诊断等中使用纳米技术。是当今癌症治疗的新方面。8此外，适用的癌症治疗方法和材料尤其是药物递送的材料，例如聚合物或非聚合纳米医学，亲脂性，亲水性和金属纳米颗粒以及其他类似物质。9,10纳米技术药物的多样性和效率使其成为癌症治疗未来的高潜在治疗方法。他汀类药物家族以其抗动脉粥样硬化的影响而闻名，已显示出有希望的抗癌潜力。汀类药物因其在降低胆固醇和治疗心血管疾病中的作用而被广泛认可。它们主要是通过抑制3-羟基-3-甲基 - 谷氨酸-COA还原酶（HMGCR）（胆固醇生物合成中的关键酶）的作用。尽管汀类药物的溶解度低和生物利用度限制了其临床应用，但他汀类药物的治疗效果仍面临局限性。5,11
脂质、降脂药物靶基因和胰腺癌：孟德尔随机化研究
人们普遍认为脂质对 PC 细胞的增殖和生长至关重要[6]，PC 患者和健康对照者的脂质组学存在显著差异[7, 8]。观察性研究表明他汀类药物治疗可改善 PC 患者的生存率[9–11]，但也存在非统计关联[12, 13]，结果并不一致。他汀类药物和新兴脂质调节剂显示出治疗 PC 的潜力，但缺乏有力的证据。观察性研究的偏见以及随机对照试验 (RCT) 确定疗效的耗时、潜在风险和外推性较弱的缺点，尚未能够确定降脂药物靶点与 PC 之间的关联。孟德尔随机化（MR）利用与特定暴露相关的遗传变异来确定暴露与结果之间的因果关系，其证据水平高，避免了偏倚和反向因果关系，同时比 RCT 更具成本效益且劳动强度更低。此外，近年来，以药物为靶点的孟德尔随机化在潜在药物靶点的识别和疗效预测方面具有重要应用，例如发现脂蛋白脂肪酶（LPL）和 HMG-CoA 还原酶（HMGCR）是治疗或预防偏头痛的潜在药物靶点[14]，LPL 也是非酒精性脂肪肝疾病有希望的药物靶点候选者[15]，银屑病的发病机制与前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9 型（PCSK9）有关[16]。
使用英国生物库孟德尔随机化研究中的遗传变异预测他汀类药物对癌症风险的影响
摘要实验室研究表明脂质具有致癌作用，而他汀类药物具有抗致癌作用。在这里，我们利用人类遗传学证据评估他汀类药物治疗对癌症风险的潜在影响。我们获得了英国生物银行 367,703 人中脂质相关基因变异与总体和 22 个部位特定癌症风险的关联。总共有 75,037 人发生过癌症。代表他汀类药物治疗的替代指标 HMGCR 基因区域的变异与总体癌症风险相关（低密度脂蛋白 [LDL] 胆固醇每降低一个标准差的优势比 [OR] 0.76，95% 置信区间 [CI] 0.65–0.88，p=0.0003），但代表替代降脂治疗靶点（ PCSK9、LDLR、NPC1L1、APOC3、LPL）的基因区域的变异则无关。基因预测的 LDL 胆固醇与总体癌症风险无关（OR 每标准差增加 1.01，95% CI 0.98–1.05，p=0.50）。我们的结果预测他汀类药物可降低癌症风险，但其他降脂治疗则不会。这表明他汀类药物通过胆固醇独立途径降低癌症风险。
脂质，降脂药物靶基因和胰腺癌：孟德尔随机研究
广泛认识到，脂质对于PC细胞的增殖和生长至关重要[6]，PC患者和健康对照组之间的脂质组学存在显着差异[7，8]。观察性研究表明，他汀类药物疗法改善了PC患者的存活[9-11]，但是，也存在非统计关联[12，13]，这些相关性并未显示出一致的结果。汀类药物和新兴的脂质调节剂显示出治疗PC的潜力，但缺乏有力的证据。观察性研究的偏见以及时间耗时，潜在的风险和弱的外推试验（RCT）的外推以确定疗效尚未允许鉴定降低脂质的降低药物靶标与PC之间的关联。Mendelian随机化（MR）使用与特定暴露相关的遗传变异，以确定暴露与结果之间的因果关系，而高水平的证据避免了偏见和反向因果关系，同时比RCT更具成本效益和劳动力较少。近年来，近年来，以药物为目标的门德利随机化在鉴定潜在药物靶标和预测功效方面具有重要应用疾病[15]，牛皮癣的发病机理与普罗蛋白转化酶枯草蛋白/Kexin 9型（PCSK9）[16]有关。
他汀类药物在癌症治疗中的创新潜力：新疗法的新靶点
迄今为止，文献中描述了多种类型的癌症，许多相关治疗方法也在不断发展。在许多形式的癌症中，观察到脂质代谢（Fritz 等人，2013 年）和甲羟戊酸途径 (MVP) 的失调（Freed-Pastor 等人，2012 年）。胆固醇是细胞膜不可或缺的组成部分，它是胆汁酸、脂蛋白和类固醇激素的前体。它的生物合成受 MVP 控制，而 MVP 控制蛋白质法呢基化和香叶基化。这些翻译后修饰对于 Ras、Rho 或 Rac 蛋白的下游信号传导活性至关重要，这些蛋白属于小 GTPases 超家族 ( Takai 等人，2001 )，参与肿瘤发生、进展 ( Buhaescu 和 Izzedine，2007 )、增殖、迁移和肿瘤细胞存活 ( Kidera 等人，2010 )。与健康细胞一样，癌细胞也会酯化磷脂中的脂肪酸，而磷脂是细胞膜必需成分。这些必需的脂质是通过源自 MVP 的内源性代谢物获得的 ( Notarnicola 等人，2014 )。抑制这一重要过程可能对癌细胞有益，因为它们通常快速增殖，而不会影响太多繁殖速度较慢的健康细胞。他汀类药物能够通过抑制 HMG-CoA 还原酶 (HMGCR) 来降低血浆中的脂质水平。多项研究表明，他汀类药物的使用与癌症之间存在密切的相关性。第一项有希望的研究表明，他汀类药物能够改善癌症的预后，即延长生存时间（Gupta 等人，2019 年）。在这篇小型评论中，我们想阐明关于单独或与其他药物联合使用他汀类药物（如辛伐他汀、氟伐他汀和洛伐他汀）治疗癌症的新观点和创新目标。