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优化高级胆道癌中的患者途径：最近的进步和法国视角
抽象的胆道癌（BTC）是一组异质的肿瘤，在西方国家很少见，预后较差。三个亚组由它们的解剖位置（肝内胆管癌，肝外胆管癌和胆囊癌）定义，并且表现出明显的临床，分子和流行病学特征。大多数患者在晚期疾病阶段被诊断出，并且不符合治愈性切除。除了一线和二线化学疗法（分别为Cisgem和FolFox）外，现在还可以使用生物疗法，以靶向BTC中鉴定的特定基因组改变。迄今为止，靶标包括等酸脱氢酶（IDH）1，成纤维细胞生长因子受体（FGFR）2，V-RAF鼠类肉瘤病毒性癌基因同源物B1（BRAF），人类表皮生长因子2（HER2或ERRB2）和神经蛋白酶（HER2）和神经蛋白酶（HER2）和神经蛋白酶（Kin）（nyrorot to troror tyro）（nyror tyro），不匹配维修缺陷。疗法已显示出对BTC患者的临床益处。尽管有这些治疗性进步，但由于缺乏临床医生的意识，常规基因组测试的局部可用性以及获得健康保险报销的困难，因此在法国并未广泛使用基因组诊断方式。添加了针对免疫检查点编程的细胞死亡配体1的单克隆抗体Durvalumab在高级BTC的一线治疗中的Cisgem中，在Topaz-1试验中显示出了总体生存益处。鉴于与BTC相关的高死亡率以及现在可用的寿命治疗方案，希望此处提供的数据将支持法国BTC临床管理的更新。
IDH1/2抑制剂单药治疗急性髓样白血病后的反应和存活的分子预测指标 痤疮的微生物及其对印度尼西亚抗生素的敏感性：系统评价和荟萃分析
1。ISSA GC，Dinardo CD。 急性髓细胞性白血病，具有IDH1和IDH2突变：2021治疗算法。 血液癌J. 2021; 11（6）：107。 2。 Dinardo CD，Ravandi F，Agresta S等。 特征，临床结果和AML IDH突变的预后意义。 am j hematol。 2015; 90（8）：732-736。 3。 Roboz GJ，Dinardo CD，Stein EM等。 ivosidenib诱导了新诊断为IDH1突变急性髓样白血病的患者的深层耐用缓解。 血。 2020; 135（7）：463-471。 4。 Pollyea DA，Tallman MS，De Botton S等。 enasidenib是一种突变IDH2蛋白的抑制剂，可引起新诊断的急性髓样白血病的老年患者的持久缓解。 白血病。 2019; 33（11）：2575-2584。 5。 Dinardo CD，Stein EM，De Botton S等。 在IDH1突变的复发或难治性AML中使用ivosidenib持久的恢复。 n Engl J Med。 2018; 378（25）：2386-2398。 6。 Stein EM，Dinardo CD，Pollyea DA等。 在突变体IDH2中复发或难治性急性髓样白血病中的nasidenib 。 血。 2017; 130（6）：722-731。 7。 Kantarjian H，Kadia T，Dinardo C等。 急性髓样白血病：当前的进度和未来方向。 血液癌J. 2021; 11（2）：41。 8。 Gangat N，Johnson I，McCullough K等。 分子预测在治疗急性髓样白血病中对Venetoclax加甲基化剂的反应。ISSA GC，Dinardo CD。急性髓细胞性白血病，具有IDH1和IDH2突变：2021治疗算法。血液癌J.2021; 11（6）：107。2。Dinardo CD，Ravandi F，Agresta S等。特征，临床结果和AML IDH突变的预后意义。am j hematol。2015; 90（8）：732-736。 3。 Roboz GJ，Dinardo CD，Stein EM等。 ivosidenib诱导了新诊断为IDH1突变急性髓样白血病的患者的深层耐用缓解。 血。 2020; 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107（10）：2501-2505。9。Johnson IM，Ilyas R，McCullough K等。 在Venetoclax加次甲基化剂治疗后复发/难治性急性髓样白血病患者的反应和存活率的分子预测指标。 血。 2022; 140（补充1）：3233-3234。 10。 Arber DA，Orazi A，Hasserjian RP等。 髓样肿瘤和急性白血病的国际共识分类：整合形态学，临床和基因组数据。 血。 2022; 140（11）：1200-1228。 11。 Stein EM，Dinardo CD，Fathi AT等。 分子的缓解和反应模式的突变体-IDH2急性髓样白血病患者接受了依西替尼治疗。 血。 2019; 133（7）：676-687。 12。 Choe S，Wang H，Dinardo CD等。 分子机制在IDH1突变剂复发或难治性AML中介导复发后介导复发。 血液副词。 2020; 4（9）：1894-1905。 13。 Wang F，Morita K，Dinardo CD等。 白血病干性和共同发生的突变使急性髓样白血病的IDH抑制剂抗性。 nat Commun。 2021; 12（1）：2607。 14。 Pollyea DA，Dinardo CD，Arellano ML等。 Venetoclax和Azacitidine对急性髓样白血病和IDH1/2突变的治疗患者的影响。 Clin Cancer Res。 2022; 28（13）：2753-2761。 15。 Montesinos P，Recher C，Vives S等。 n Engl J Med。 2022; 386（16）：1519-1531。Johnson IM，Ilyas R，McCullough K等。在Venetoclax加次甲基化剂治疗后复发/难治性急性髓样白血病患者的反应和存活率的分子预测指标。血。2022; 140（补充1）：3233-3234。10。Arber DA，Orazi A，Hasserjian RP等。髓样肿瘤和急性白血病的国际共识分类：整合形态学，临床和基因组数据。血。2022; 140（11）：1200-1228。11。Stein EM，Dinardo CD，Fathi AT等。 分子的缓解和反应模式的突变体-IDH2急性髓样白血病患者接受了依西替尼治疗。 血。 2019; 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晚期或复发性胆道癌的系统治疗
胆道癌（BTC）是一种疾病实体，包括具有胆管细胞分化特征的多种上皮肿瘤，其中包括胆管癌（CCA）和胆囊癌（GBC）。取决于其解剖位置，胆管癌被归类为肝内（ICCA），椎骨（PCCA）或远端（DCCA）。近三分之二的胆道癌患者在诊断时患有晚期疾病，在68-86％的切除术中，癌症最终会在远处或远处出现。化学疗法是晚期或复发性BTC的一线治疗。随着下一代测序（NGS）指导的分子靶向治疗的发展，还有更多选择可用于治疗晚期BTC。化学疗法，尤其是基于吉西他滨/顺铂/nab-paclitaxel的三重疗法，具有最显着的作用，而氟尿嘧啶，白细胞素，Irinotecan和oxaliptin（folfirinox）与bevacizumab相结合。分子靶向疗法应基于基因组测序，并且对于精确医学至关重要。成纤维细胞生长因子受体（FGFR）抑制剂和异位酸脱氢酶（IDH）抑制剂的有望有望实现的靶向疗法主要用于ICCA。其他靶向疗法，例如抗人表皮生长因子受体-2（HER2）疗法，MEK抑制剂，BRAF抑制剂和Poly ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂的效果表现出了疗效。特别需要进一步评估组合策略。但是，在进行的几项研究中仍在评估ICIS。单独使用免疫检查点抑制剂（ICI）的有效性较小，但是根据许多病例系列的化学疗法或放射疗法，ICI除了化疗或放疗。组合疗法由于BTC中致癌的信号传导途径之间的相互作用而引起了人们的注意。
印度的纺织和服装行业
我们还非常感谢我们的利益相关者——来自政府、业界、学术界和国际组织的专家和思想领袖——在为本研究进行的利益相关者磋商中分享他们的观点、见解和建议。特别感谢 Aakansha Shenoy 女士（Upaya Social Venture）；Abbas Uddin 先生（孟加拉国纺织大学）；Anjali Krishnan 女士（IDH - 可持续贸易倡议）；Ankit Gupta 先生（印度烟草有限公司）；Anurag Gupta 先生（Usha Yarns）；Beatriz Luz 女士（Exchange 4 Change Brasil）；Deepti Gupta 教授（印度理工学院德里分校）；Emmanuelle Batista 女士（Citeo）；John Girling 先生（WRAP）；JK Gupta 先生（印度标准局）；Karan Kumar 先生（Laudes 基金会）；Khushbu Maheshwari 女士（Fashion for Good）； Mahesh K Patil 先生和 Livia D'Silva 女士（果阿邦污染控制委员会）；Makarand Kulkarni 先生（Revalyu）；Milind Rane 先生（Ef4 Resurrect）；Naresh Tyagi 博士和 Padmakar Pandey 先生（Aditya Birla Fashion and Retail）；Pham Manh Hoai 先生（世界自然基金会越南分会）；Prakash Vasudevan 博士（南印度纺织研究协会）；Rahul Mehta 先生（印度服装制造商协会）；Rajneesh Rai 先生、Kritika Chauhan 女士和 Snigdha Voruganti 女士（Shahi Exports）；Shobha Raghavan 女士和 Aastha Khubele 女士（Saahas Zero Waste）；Toby Connock 先生（Pentatonic）；Valerie Boiten 女士和 Sophie Moggs 女士（艾伦·麦克阿瑟基金会）；以及 Varsha Gupta 女士（NIFT），感谢他们为该项目付出宝贵的时间。
重置有利可图的增长
异戊二酸脱氢酶（IDH）1和2（IDH1/2）的变体通过催化2-氧基谷物（2OG）（2R）-Hy- hy-hy-droxyglutarate的NADPH依赖性降低，改变了癌细胞中癌细胞中的代谢。但是，尚不清楚2OG的衍生物如何影响癌细胞代谢。在这里，我们使用合成C3-和C4烷基化的2OG衍生物研究了两个与癌症相关的IDH1变体（R132H IDH1）的典型选择性，这是两个与癌症相关的IDH2变体（R172K IDH2，R172K IDH2，R140Q IDH2）和WT IDH1/2。基于吸光度，NMR和电化学测定法被用于监测WT IDH1/2和IDH1/2变体催化的2OG 2OG DECOG-DES-DES-DES-DES-DESIDIVED在存在和不存在2OG的情况下。我们的结果表明，2OG衍生物可以用作研究的IDH1/2变体的底物，而不是WT IDH1/2的底物，并且有可能充当2OG竞争力抑制剂。动力学参数表明，包括天然产物3-甲基-2OG在内的一些2OG衍生物相同甚至更高的IDH1/2变体底物，比2OG相同或更高。此外，在3-甲基 - 3-甲基 - ，3-丁基 - 和3-苯甲酰基 - 取代的2og cog Decientiation的情况下，NMR和质谱研究确定了醇的IDH1/2变异催化产生；具有IDH1变体（R132C/S280F IDH1）的3-丁基-2OG的晶体结构揭示了活性位点结合。The combined results highlight the potential for (i) IDH1/2 variant- catalyzed reduction of 2-oxoacids other than 2OG in cells, (ii) modulation of IDH1/2 variant activity by 2-oxoacid natural products, including some present in common foods, (iii) inhi- bition of IDH1/2 variants via active site binding rather than the established allosteric mode of inhibition, and (iv)可能使用IDH1/2变体作为生物催化剂。
医疗政策 - 基因检测 - 恶性神经胶质瘤中MGMT启动子甲基化的分析
在恶性神经胶质瘤中，MGMT（O 6-甲基鸟嘌呤甲基转移酶）基因启动子甲基化的描述/背景测试已被提议作为预测哪些恶性神经胶质瘤患者可能受益于使用烷基化剂化学疗法的方法，例如替莫唑胺（TMZ）。恶性神经胶质瘤通常接受联合治疗，包括切除，化学疗法和放射线。然而，在老年人群中，联合治疗可能太密集了，其中最常见的是这些肿瘤。对这些肿瘤的遗传多样性有了更好的了解，导致努力将分子发现纳入临床实践中，以为包括单药治疗在内的个别患者提供个性化治疗。恶性神经胶质瘤恶性神经胶质瘤是成人最常见的原发性脑癌，在美国，每年约有13,000例新病例。使用世界卫生组织（WHO）组织学标准的脑肿瘤分级对应于恶性（侵略性）的程度，范围从WHO I级（最不侵略性）到IV级（最具侵略性）。 对于恶性神经胶质瘤，间变性星形细胞瘤被认为是III级和胶质母细胞瘤多形（GBM）IV级。 ，GBM是最常见和研究最多的亚型。 1尽管有治疗的进展，但GBM的预后仍然很差，只有三分之一的患者存活了一年，不到5％的患者超过5年。 在2016年，他修订了其中枢神经系统肿瘤（CNS）的分类，以便根据遗传驱动器突变对弥漫性浸润的神经胶质瘤进行分组。使用世界卫生组织（WHO）组织学标准的脑肿瘤分级对应于恶性（侵略性）的程度，范围从WHO I级（最不侵略性）到IV级（最具侵略性）。对于恶性神经胶质瘤，间变性星形细胞瘤被认为是III级和胶质母细胞瘤多形（GBM）IV级。，GBM是最常见和研究最多的亚型。1尽管有治疗的进展，但GBM的预后仍然很差，只有三分之一的患者存活了一年，不到5％的患者超过5年。在2016年，他修订了其中枢神经系统肿瘤（CNS）的分类，以便根据遗传驱动器突变对弥漫性浸润的神经胶质瘤进行分组。2弥漫性神经胶质瘤包括前WHO II和III级星形胶质细胞肿瘤，II级和III少突胶质瘤，IV级胶质母细胞瘤和儿童弥漫性神经胶质瘤。具有胶质母细胞瘤组织学的肿瘤是根据IDH变体的存在分组的。
胶质母细胞瘤的全身和局部免疫抑制及其预后意义
肿瘤治疗（尤其是免疫治疗和溶瘤病毒治疗）的有效性主要取决于宿主免疫细胞的活性。然而，癌症患者体内存在各种局部和全身免疫抑制机制。肿瘤相关免疫抑制涉及许多免疫成分的失调，包括 T 淋巴细胞数量减少（淋巴细胞减少症）、循环和肿瘤滤过性免疫抑制亚群水平或比率增加 [例如巨噬细胞、小胶质细胞、髓系抑制细胞 (MDSC) 和调节性 T 细胞 (Treg)]，以及由于各种可溶性和膜蛋白（受体、共刺激分子和细胞因子）表达改变导致抗原呈递、辅助和效应免疫细胞亚群功能缺陷。在这篇综述中，我们特别关注标准放化疗前胶质母细胞瘤/神经胶质瘤患者的数据。我们讨论了基线时的胶质母细胞瘤相关的免疫抑制以及循环和肿瘤滤过免疫细胞（淋巴细胞、CD4+ 和 CD8+ T 细胞、Treg、自然杀伤 (NK) 细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、MDSC 和树突状细胞）不同亚群的预后意义，包括中性粒细胞与淋巴细胞比率 (NLR)，重点关注异柠檬酸脱氢酶 (IDH) 突变型胶质瘤、原神经、经典和间充质分子亚型的免疫概况和预后意义，并强调了大脑免疫监视的特点。所有试图在胶质母细胞瘤组织中确定可靠的预后免疫标志物的尝试都得到了相互矛盾的结果，这可以解释为，除其他外，免疫滤液前所未有的空间异质性水平以及免疫亚群的显著表型多样性和（功能障碍）功能状态。高 NLR 是胶质母细胞瘤和癌症患者总生存期较短的最反复证实的独立预后因素之一，其与其他免疫反应或全身炎症标志物相结合可显著提高预测的准确性；然而，需要更多的前瞻性研究来证实 NLR 的预后/预测能力。我们呼吁
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引用本文：Aimar G, Paratore C, Zichi C, Marino D, Sperti E, Caglio A, et al. 胆道癌分子靶向治疗综述
无法切除的胆道癌 (BTC) 患者预后不良，全身化疗后中位总生存期不到 12 个月。近年来，发现不同的分子改变和相应的靶向疗法正在改变这种治疗算法。本综述旨在概述 BTC 的靶向治疗，描述已发布的可用数据和正在进行的试验中潜在的未来挑战。从 clinicaltrials.gov 在线数据库中，我们于 2021 年 7 月审查了所有正在进行的 BTC（任何阶段）试验，并注册了有关研究设计、疾病特征和治疗类型的数据。67 项试验研究了致癌驱动疗法（靶向疗法）。根据研究，15 项正在进行的试验（22.4%）正在研究 BTC 中的成纤维细胞生长因子 (FGF) 受体 (FGFR) 抑制剂。 3 项（18.7%）为开放标签随机多中心 3 期试验，8 项（50%）为单组 2 期试验，4 项（25%）为 1 期研究。12 项（17.9%）临床试验涉及异柠檬酸脱氢酶 (IDH) 1/2 靶向治疗，联合顺铂 (Cis) 和吉西他滨 (Gem) 作为 BTC 的一线治疗或作为 IDH1 突变晚期恶性肿瘤（包括胆管癌 (CCA)）患者的单一疗法。9 项（13.4%）临床试验测试了人表皮生长因子受体 (HER) 2 靶向治疗。4 项（44.4%）研究为 I 期试验，2 项（22.2%）为 I/II 期试验，3 项（33.3%）为 II 期试验。一些试验还在研究 BTC 中的罕见分子变异，例如间变性淋巴瘤激酶 (ALK)、c-ros 致癌基因 1 受体酪氨酸激酶 (ROS1) 和 v-RAF 鼠肉瘤病毒致癌基因同源物 B1 (BRAF)。44 项临床试验 (17.2%) 正在研究非致癌驱动的多靶点疗法，如多受体酪氨酸激酶抑制剂和抗血管生成药物。总之，本综述表明 BTC 管理正在经历重大创新，尤其是在基于生物标志物的患者选择和新兴治疗方法方面。许多正在进行的试验可以回答有关分子抑制剂作用的问题，从而为 BTC 的分子亚类开辟新的治疗前沿。
经生物信息学和分子对接分析筛选出Dhea和2-14,15-Eg对胆管癌有疗效
胆管癌 (CCA) 是一种罕见的腺癌，起源于胆管上皮细胞，常表现为局部晚期或转移性病变，预后极差 [1]。根据病理结构的位置，可分为三型：肝内胆管癌 (iCCA)、肝门部胆管癌 (pCCA) 和远端胆管癌 (dCCA) [2]。目前胆管癌的首选治疗方法是手术切除，但该方法仅适用于早期。对于不适合手术的中晚期患者，一般选择局部区域治疗、化放疗和靶向药物治疗 [3]。但即使采用综合治疗，治疗效果也不令人满意。3 期和 4 期胆管癌的 5 年总生存率分别为 10% 和 0% [4]。此外，由于发病率上升，胆管癌死亡人数累计增加了39%，男性死亡率（1.9/100 000）高于女性死亡率（1.5/100 000）[5]。近年来，生物信息学和微阵列方法在复杂疾病的多基因或蛋白质探索和分析中变得越来越有效[6]。通过应用相应的生物信息学算法，这些方法可以识别疾病的核心驱动基因和异常调控通路，有助于研究人员系统、准确、有效地揭示治疗的分子靶点，为肿瘤的发生发展提供理论依据。分子对接是一种成熟的基于计算机结构的方法，广泛应用于药物研发[7]。虚拟筛选是一种具有多种可用工具的计算技术[8]，通过分子对接可以从数百万个分子中筛选出具有药物特性的活性化合物。因此，虚拟筛选和分子对接是合理药物设计和药物化学中广泛实用的方法[9，10]。例如，针对胆管癌中潜在的驱动基因畸变，已经开发了几种治疗晚期疾病的新药，包括FGFR抑制剂和IDH抑制剂[11]。在本研究中，我们利用生物信息学和虚拟筛选方法相结合，筛选出可以结合特定靶点的药物，以促进胆管癌药物的研究和开发。此外，该方法已被证明是有效的，并有助于治疗其他疾病，如骨肉瘤和胶质母细胞瘤[12，13]。本研究从基因表达综合数据库中下载了3个涉及CCA的mRNA微阵列数据集（GSE132305、GSE89749和GSE45001），并通过比较CCA和正常组织的基因表达谱来分析这些数据集以识别差异表达基因（DEG）。然后，使用Venn分析筛选出相互的DEG。通过基因本体论（GO）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）富集分析，研究CCA的生物学功能和信号通路改变。进行PPI网络构建，识别枢纽基因。接下来，利用虚拟筛选、分子对接等一系列结构生物学方法，筛选和识别对MYC有潜在抑制作用的先导化合物。此外，我们的研究还预测了CCA在体内的吸收、分布、代谢和功能。