IGFBP3

IGFBP3 通过调节晚期前列腺癌中的 EGFR 信号传导来促进对 Olaparib 的耐药性

摘要 奥拉帕尼是一种开创性的 PARP 抑制剂 (PARPi)，被批准用于治疗存在 DNA 修复缺陷的去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 肿瘤，但已有临床耐药记录。为了研究获得性耐药性，我们通过对 LNCaP 和 C4-2B 细胞系进行长期奥拉帕尼治疗，开发了奥拉帕尼耐药 (OlapR) 细胞系。在这里，我们发现 IGFBP3 在奥拉帕尼耐药的获得性 (OlapR) 和内在性 (Rv1) 模型中高度表达。我们表明 IGFBP3 表达通过激活 EGFR 和 DNA-PKcs 增强 DNA 修复能力，从而促进奥拉帕尼耐药性。IGFBP3 耗竭通过促进 DNA 损伤积累，随后在耐药模型中促进细胞死亡，从而增强奥拉帕尼的疗效。从机制上看，我们表明，沉默 IGFBP3 或 EGFR 表达会降低细胞活力，并使 OlapR 细胞对 Olaparib 治疗重新敏感。通过吉非替尼抑制 EGFR 可抑制 OlapR 细胞的生长并提高 Olaparib 敏感性，从而模拟 IGFBP3 抑制。总之，我们的结果强调 IGFBP3 和 EGFR 是 Olaparib 耐药性的关键介质。